替雷利珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性肾癌的临床疗效及安全性分析

Clinical efficacy and safety of tislelizumab combined with tyrosine kinase inhibitors in treatment of metastatic renal cancer

摘要

目的 探讨替雷利珠单抗联合靶向药物酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性肾癌患者的临床疗效及安全性。 方法 回顾性分析2020年4月至2025年3月在重庆医科大学附属第一医院泌尿外科分别接受替雷利珠单抗联合靶向药物酪氨酸激酶抑制剂治疗的40例晚期肾癌患者，以及39例靶向药物单药治疗的晚期肾癌患者的相关临床资料。单靶治疗组为只接受酪氨酸激酶抑制剂（如舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼或仑伐替尼等）的肾癌患者。联合治疗组为靶向药物联合替雷利珠单抗（百泽安）治疗的患者。比较2组患者的临床疗效、生存时间、无进展生存期、肿瘤特异性生存期及不良反应等。 结果 联合治疗组与单靶治疗组在客观缓解率和疾病控制率方面差异有统计学意义。联合治疗组的中位总生存期为42.00个月，单靶治疗组为29.00个月，差异无统计学意义（P=0.354）。联合治疗组的中位无进展生存期为10.50个月，单靶治疗组为9.00个月，差异有统计学意义（P=0.008）。2组患者常见不良反应包括皮肤及附件损害、食欲减退、乏力、白细胞减少等。联合治疗组1~2级和3~4级不良反应发生率为72.5%、20.0%，单靶治疗组1~2级和3~4级不良反应发生率为74.4%、23.1%，单靶治疗组发生率略高，但差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 联合治疗组相较于单靶治疗组在晚期肾癌中展现了更好的临床疗效，尤其是无进展生存期获益。不良反应发生率虽高，总体在耐受范围之内，安全性可控。

Abstract

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of tislelizumab combined with tyrosine kinase inhibitors（TKIs） in the treatment of patients with metastatic renal cancer. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 40 patients with advanced renal cancer who received tislelizumab combined with TKIs and 39 patients with advanced renal cancer who received monotherapy with TKIs in Department of Urology，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，from April 2020 to March 2025. The patients in the monotherapy group were renal cancer patients treated with TKIs（such as sunitinib，pazopanib，axitinib，and lenvatinib） alone，while those in the combination therapy group were the patients treated with TKIs combined with tislelizumab（Tevimbra）. The two groups were compared in terms of clinical outcome，survival time，progression-free survival，cancer-specific survival，and adverse reactions. Results There were significant differences in objective response rate and disease control rate between the combination therapy group and the monotherapy group. There was no significant difference in median overall survival between the combination therapy group and the monotherapy group（42.00 months vs. 29.00 months，P=0.354），while there was a significant difference in median progression-free survival between the two groups （10.50 months vs. 9.00 months，P=0.008）. Common adverse reactions in the two groups included rash，anorexia，fatigue，and leukopenia. For the combination therapy group，the incidence rates of grade 1-2 or 3-4 adverse reactions were 72.5% and 20.0%，respectively，while for the monotherapy group，the incidence rates of grade 1-2 or 3-4 adverse reactions were 74.4% and 23.1%，respectively； the monotherapy group had slightly higher incidence rates than the combination therapy group，with no significant differences between the two groups（P>0.05）. Conclusion Combination therapy has a better clinical efficacy than monotherapy in advanced renal cancer，particularly in terms of progression-free survival. Although there is a relatively high incidence rate of adverse reactions，it remains generally tolerable with a controllable safety profile.

Graphical abstract

关键词

替雷利珠单抗 / 免疫检查点抑制剂 / 酪氨酸激酶抑制剂 / 晚期肾癌 / 临床疗效

Key words

tislelizumab / immune checkpoint inhibitors / tyrosine kinase inhibitors / advanced renal cancer / clinical efficacy

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一。早期局限性肾癌的治疗以手术为主，但由于其发病隐匿，约30%的患者在初诊时已进展至晚期，失去手术根治机会^[1]。近年来，随着药物研究的不断进展，以免疫治疗为核心的系统治疗取得明显突破，并在临床实践中得到广泛应用，推动晚期肾癌系统性治疗全面进入免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的“靶免治疗”时代。替雷利珠单抗作为一种人源化免疫球蛋白G4（humanized immunoglobulin，HIgG4）单克隆抗体类免疫检查点抑制剂，通过结合程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）的不同表位，增强T细胞活性，从而抑制肿瘤生长。该药物在尿路上皮癌、晚期肝细胞癌等恶性肿瘤治疗中表现出良好的疗效和可靠的耐受性^[2]。然而，目前国内外关于替雷利珠单抗联合TKI类靶向药物治疗晚期肾癌的临床研究仍较为有限。本研究回顾性分析重庆医科大学第一附属医院收治的79例晚期肾癌患者的临床资料，将其分为单纯TKI靶向药物治疗组（单靶治疗组）与TKI联合替雷利珠单抗治疗组（联合治疗组），初步评估2组的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集了2020年4月至2025年3月在本院泌尿外科住院期间分别接受了替雷利珠单抗联合靶向药物TKI治疗的40例晚期肾癌患者，以及39例单用TKI治疗的晚期肾癌患者的相关临床资料。纳入标准：①符合《中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）肾癌诊疗指南2024》诊断；②东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≤2分；③预期寿命超过3个月；④既往未合并严重危及生命的原发性疾病；⑤既往未接受过肾癌相关靶向药物或免疫检查点抑制剂的治疗；⑥用药前均签署相关知情同意书。排除标准：①入组前1个月内有手术或放疗史患者；②严重心肺功能不全患者；③严重肾功能不全患者；④妊娠期女性；⑤精神疾病患者。根据治疗方案不同分为联合治疗组（n=40）与单靶治疗组（n=39）。2组的基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究已通过本院医学研究伦理审查委员会审查（批准号：2025-838-01）。

1.2 研究方法

单靶治疗组为只接受靶向药物TKI (如舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼及仑伐替尼等）治疗的晚期肾癌患者。联合治疗组在接受靶向药物的基础上联合使用替雷利珠单抗（百泽安），静脉滴注替雷利珠单抗200 mg，每3周1次为1周期，治疗期间根据出现的药物治疗相关不良反应（treatment-related adverse events，TRAEs）相应调整用药剂量，并予以常规对症治疗，直到出现明显疾病进展或毒性不可耐受则停止用药。

1.3 评价指标

所有患者治疗前均有腹部彩超、增强计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、骨扫描、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）等影像学资料，治疗至少2个联合治疗周期后再次用相关影像学检查进行评价，此后至少每3个月进行影像学随访。通过实体瘤评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1^[3]进行疗效评价。完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶消失；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%；疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现1个或多个新病灶；疾病稳定（stable disease，SD）：介于部分缓解和疾病进展之间。同时随访复查血尿常规、生化、电解质、心肌酶谱及甲功等。追踪患者病情变化及治疗相关不良反应情况，所有患者通过电话、短信、微信、住院及门诊等方式进行随访。随访时间截止为2025年4月30日，随访终点为全因死亡。不良反应通过常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）评估分级。

1.4 统计学方法

使用SPSS 27.0进行数据统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）[M_d （P₂₅，P₇₅）]表示，采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数（%）表示，比较用卡方检验或连续性矫正卡方检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 联合治疗组与单靶治疗组临床疗效比较

本研究随访截止至2025年4月30日。联合治疗组患者的中位随访时间为12.5个月，单靶治疗组为9.0个月。依据RECIST 1.1标准对全部79例患者进行疗效评价。联合治疗组40例患者中客观缓解率（objective response rate，ORR）为45.00%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为82.50%，见表2。该组中包含7例经穿刺或术后病理证实为高侵袭性亚型，具体为：MiT家族易位性肾细胞癌2例（均达PR），黏液小管和梭形细胞肾细胞癌1例（PR），伴肉瘤样分化1例（SD），延胡索酸水合酶缺陷型（fumarate hydratase-deficiency，FH）肾细胞癌1例（SD），未分类肾细胞癌1例（SD），集合管癌1例（PD）。在7例PD患者中，5例合并≥3处转移部位，包括：肺转移5例、骨转移4例、远处淋巴结转移4例、肾上腺转移2例、肝转移1例。单靶治疗组39例患者中，CR 0例（0.00%），PR 7例（17.95%），SD 17例（43.59%），PD 15例（38.46%）；ORR为17.95%，DCR为61.54%。该组中6例为高侵袭性病理类型：MiT家族易位型3例（1例PR，2例PD），集合管癌1例（PD），肉瘤样分化肾细胞癌1例（PD），未分类肾细胞癌1例（PD）。15例PD患者中，8例存在≥3处转移，具体为：肺转移8例、骨转移6例、远处淋巴结转移4例、肾上腺转移4例、肝转移5例。联合治疗组有11例患者在规律靶免联合治疗后达到PR并接受局部病灶切除，高于单靶治疗组的2例（χ²=5.654，P=0.017）。综上所述，联合治疗组在ORR及DCR方面均明显优于单靶治疗组，差异有统计学意义（χ²=6.680、4.318；P=0.010、0.038）。

2.2 联合治疗组与单靶治疗组生存分析比较

随访期间，联合治疗组有7例患者因疾病进展死亡，单靶治疗组为10例。联合治疗组的中位总生存时间（overall survival，OS）为42.00个月（95%CI=31.51~49.97），单靶治疗组中位OS为29.00个月（95%CI=25.37~48.43），2组间中位OS差异无统计学意义（χ²=0.858，P=0.354）（图1）。联合治疗组及单靶治疗组各有2例患者明确了因非肾癌进展及并发症导致死亡，排除后联合治疗组的中位肿瘤特异性生存期（cancer specific survival，CSS）为42.00个月（95%CI=32.78~51.30），单靶治疗组中位CSS为46.00个月（95%CI=27.17~50.98），2组中位CSS差异比较无统计学意义（χ²=0.451，P=0.502）（图2）。联合治疗组的中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）为10.50个月（95%CI=10.88~17.22），单靶治疗组中位PFS为9.00个月（95%CI=7.13~13.90），2组间中位PFS差异有统计学意义（χ²=7.134，P=0.008）（图3）。联合治疗组与单靶治疗组的1年OS率分别为96.6%和90.8%，2年OS率分别为79.9%和80.7%，5年OS率分别为47.9%和32.6%。将不同临床特征纳入Cox比例风险回归模型（cox regression model，COX）风险比例回归模型分析，单因素结果显示治疗方案、性别及IMDC评分是影响患者PFS的独立危险因素（表3）。进一步将治疗方案、性别和IMDC评分纳入，可得相应多因素模型（表4）。

2.3 联合治疗组与单靶治疗组不良反应比较

本研究中，联合治疗组共有37例（92.5%）患者出现治疗相关不良反应，其中1~2级不良反应29例（72.5%），3~4级不良反应8例（20.0%）。常见不良反应包括皮肤及附件损害（52.5%）、食欲下降（47.5%）、乏力（35.0%）、白细胞减少（35.0%）及肝功能异常（32.5%）等。单靶治疗组中38例（97.4%）患者发生不良反应，其中1~2级29例（74.4%），3~4级9例（23.1%）。常见不良反应包括皮肤及附件损害（43.6%）、食欲下降（30.8%）、乏力（28.2%）、白细胞减少（28.2%）及肝功能异常（25.6%）等。除恶心呕吐、腹泻及肾功能损害外，单靶治疗组各项不良反应发生率均低于联合治疗组，但组间差异均无统计学意义（P>0.05）。所有患者经对症治疗后不良反应均得到缓解，未发生治疗相关死亡事件（表5）。

3 讨论

晚期肾癌的系统性治疗经历了从细胞因子时代到靶向药物时代的演变，患者中位OS从约12个月明显延长至26个月以上，生存状况得到明显改善^[4]。然而，即便以目前常用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼为例，其作用机制主要通过抑制肿瘤血管生成以延缓肿瘤进展^[5]，并不能彻底清除肿瘤细胞。因此，绝大多数肾癌患者在单靶向治疗过程中最终仍会出现耐药^[6]。肾癌具有较强的免疫原性，其生存和进展往往依赖于抑制免疫微环境以逃避免疫攻击。肿瘤细胞表面表达的程序性死亡受体-配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）与活性T细胞表面的PD-1结合，可抑制T细胞的活化和增殖，从而实现免疫逃逸。ICI通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞活性及机体抗肿瘤免疫应答，为该类患者提供了新的治疗方向^[7]。随着研究的深入，肿瘤免疫逃逸机制与血管生成之间的相互作用逐渐明确：一方面，免疫抑制微环境为异常血管生成提供了基础，另一方面，肿瘤血管又进一步强化免疫抑制，二者形成相互促进的反馈环路。研究表明，TKI可通过调节血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平诱导肿瘤血管正常化，从而改善肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润与活性，为免疫治疗创造有利条件^[8]。这一机制为靶向药物与免疫抑制剂的联合应用提供了理论基础，两者协同可明显提升抗肿瘤效果。KEYNOTE-426研究结果显示，帕博利珠单抗联合阿昔替尼相较于舒尼替尼单药，明显提高了客观缓解率（59.3% vs. 35.7%）并延长无进展生存期（15.4个月 vs. 11.1个月），证实了联合治疗在晚期肾癌中的明显优势^[9]。在国内，1项单臂Ⅱ期研究探索了特瑞普利单抗联合阿昔替尼在局部晚期肾透明细胞癌新辅助治疗中的应用。NEOTAX研究进一步表明，该联合方案可实现肿瘤降期、减少静脉癌栓负荷、降低手术复杂性，并控制围手术期风险，显示出良好的疗效与安全性^[10-11]。基于上述证据，国内外多个共识已更新治疗推荐。中国专家共识建议，在IMDC预后分层为中危和高危的患者中，应优先选择靶免联合治疗方案。而国际共识进一步扩大了适用人群，认为不论低、中或高危患者，均可考虑将靶免联合方案作为一线治疗选择^[12]。

替雷利珠单抗是一种HIgG4抗PD-1单克隆抗体，其经过工程化改造的可结晶片段（fragment crystallizable，Fc）段能够最大限度地减少与巨噬细胞上Fcγ受体的结合，从而避免抗体依赖性细胞吞噬效应。这一特性有助于保护活化T细胞不被清除，进而增强抗肿瘤免疫活性^[13]。1项针对伴有肾静脉或下腔静脉癌栓的非转移性晚期肾细胞癌患者的研究显示，采用替雷利珠单抗联合阿昔替尼进行新辅助治疗，可明显缩小癌栓的直径和长度，从而降低手术复杂度，提高根治性切除的可行性与安全性^[14]。在安全性方面，替雷利珠单抗常见的不良反应包括乏力、白细胞减少等，大多数程度轻微，患者耐受性良好，整体安全性可控^[15]。

本研究结果显示，联合治疗组的ORR明显高于单靶组（45.0% vs. 17.95%），DCR也有提升（82.50% vs. 61.54%）。联合组中位OS较单靶组延长（42个月 vs. 29个月），但差异无统计学意义，中位PFS差异有统计学意义（10.5个月 vs. 9.0个月），肿瘤特异性生存期（42个月 vs. 46个月）差距不大且差异无统计学意义。在另一项厦门大学关于替雷利珠单抗治疗转移性肾癌的回顾性研究中，联合治疗组相对于单靶治疗组也显示出了OS的绝对获益（49个月 vs. 39个月）以及PFS的绝对获益（13个月 vs. 6个月）倾向。安全性方面与上述研究结果类似，不良反应主要表现为TKI相关事件（如皮肤损害、白细胞减少、腹泻）和免疫检查点抑制剂相关事件（如甲状腺功能减退、肝功能损害）的叠加，并未发现新的安全性信号。本研究中单靶组与联合组的3~4级TRAEs发生率相近（23.1% vs. 20.0%），与厦门大学研究的结果（29.7% vs. 33.3%）相似均为略有提升但处于总体可控之内，这进一步证实了替雷利珠单抗联合TKI方案在中国人群中的安全性与全球临床试验的一致^[16]。

综上所述，在本项针对晚期肾细胞癌患者的系统性治疗研究中，替雷利珠单抗联合靶向治疗方案相较于单靶治疗显示出更优的临床疗效，尤其在延长患者无进展生存期方面具有明确的临床获益。尽管联合治疗组不良反应发生率相对较高，但多数事件程度可控，患者耐受良好，整体安全性可接受。然而本研究也存在以下局限性：作为回顾性单中心研究，不可避免地存在选择偏倚及信息偏倚；样本量相对较小且随访时间总体较短，可能影响疗效评估的准确性；此外，受限于研究条件，尚未纳入PD-L1等关键生物标志物表达状态的分析。因此未来仍需开展多中心、大样本的前瞻性临床研究，并深入探索生物标志物以筛选获益人群。

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基金资助

国家自然科学基金青年科学基金资助项目(82303655)