线粒体自噬在神经退行性疾病中的研究进展

Research advances in mitophagy in neurodegenerative diseases

摘要

线粒体是重要的细胞能量来源，维持着神经元的基本生命活动。线粒体自噬通过自噬机制选择性清除受损或功能障碍的线粒体，以维持线粒体质量控制和稳态。很多证据表明，线粒体自噬在神经系统疾病的发病机制中至关重要。因此，需要更多的研究来探究线粒体自噬途径中作为潜在治疗的靶点。本综述讨论了线粒体自噬的3种常见途径，重点阐述了线粒体自噬在神经退行性疾病发病机制中的关键作用和潜在治疗靶点。本综述旨在为更好理解线粒体自噬在神经退行性疾病发病机制中的作用提供新观点。

Abstract

Mitochondria serve as a critical cellular energy source and sustain the fundamental life activities of neurons. Mitophagy selectively eliminates damaged or dysfunctional mitochondria through autophagy to maintain mitochondrial quality control and homeostasis. A large amount of evidence has shown that mitophagy plays a pivotal role in the pathogenesis of neurological disorders. Consequently，more studies are needed to explore the role of mitophagy pathways as potential therapeutic targets. This article reviews three common mitophagy pathways，with a focus on the key role of mitophagy in the pathogenesis of neurodegenerative diseases and related potential therapeutic targets，in order to provide new insights into a better understanding of the role of mitophagy in the pathogenesis of neurodegenerative diseases.

Graphical abstract

关键词

自噬 / 线粒体 / 线粒体自噬 / 神经退行性疾病

Key words

autophagy / mitochondria / mitophagy / neurodegenerative diseases

线粒体是一种动态细胞器，通过氧化磷酸化提供大部分细胞所需的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），参与许多重要化合物的代谢以及重要信号分子活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成，是细胞生存和死亡的关键调节因子。在衰老中具有核心作用，有研究发现其与许多神经退行性疾病的遗传形式有关的特定蛋白相互作用。线粒体受损导致线粒体功能障碍，破坏细胞稳态，与神经退行性疾病等多种疾病密切相关。线粒体自噬是一种细胞内的自我清理机制，通过多种途径清除受损或功能失调的线粒体来维持稳态。近年来，越来越多的研究将神经退行性疾病归因于自噬途径的缺陷。因此，深入分析线粒体自噬的分子机制，有助于为进一步研究线粒体自噬功能障碍相关神经退行性疾病的治疗提供理论依据。

1 线粒体自噬

自噬是进化保守的细胞过程，在哺乳动物中存在3种类型：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬^[1-4]，其中，线粒体自噬是巨自噬中被广泛研究的选择性自噬^[5]。细胞通过这种机制特异地清除受损或多余的线粒体，避免其对细胞造成进一步的损害，对于维持细胞内环境的稳定和细胞正常功能至关重要。

1.1 泛素依赖型线粒体自噬

泛素依赖型线粒体自噬依赖泛素化修饰，通过泛素-蛋白酶体系统标记受损的线粒体，PTEN诱导的激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/Parkin通路是这一类型线粒体自噬的核心代表。PINK1是在细胞质中合成的前体蛋白，含有一个N端的线粒体靶向序列（mitochondrial targeting sequence，MTS），称为前序列，可以被线粒体表面受体识别。^[6]对果蝇基因破坏的研究发现，E3泛素连接酶Parkin在线粒体自噬信号通路中作为PINK1的下游分子发挥作用^[7-8]。PINK1在线粒体转位酶的帮助下，线粒体外膜转位酶复合体22（translocase of the outer mitochondrial membrane 22，TOM22）识别MTS序列，将PINK1移入线粒体内膜（inner mitochondrial membrane，IMM）的线粒体内膜转位酶复合体23（translocase of the inner mitochondrial membrane，TIM23）复合物中^[9-10]，当线粒体受损（如线粒体膜去极化）时，腺嘌呤核苷酸转位子（adenosine nucleotide translocase，ANT）复合物通过与TIM44相互作用，抑制PINK1向TIM23的转位^[11]。在TOM复合物的参与下，PINK1发生反式自磷酸化，磷酸化的PINK1作为Parkin激酶和泛素激酶从而启动线粒体自噬^[12]。当与磷酸化的泛素相互作用时，Parkin释放泛素样结构域（ubiquitin-like domain，Ubl），Ubl易被PINK1的丝氨酸65（Serine，Ser65）磷酸化，导致E3泛素连接酶RING1指结构域蛋白1（RING finger protein 1，RING1）的释放和RING1中E2相互作用面的暴露 ^[13]。

通过级联结构重塑，Parkin从一个自我抑制的休眠酶转变为一个有活性的E3去泛素化线粒体外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）蛋白 ^[14]。E3泛素连接酶能够特异地识别线粒体上的靶蛋白，并将泛素分子连接到这些靶蛋白上。这些泛素化的蛋白进一步被PINK1磷酸化，招募更多的Parkin到线粒体中，产生更多的泛素链。PINK1可磷酸化OMM蛋白，增强Parkin的线粒体定位效率^[15]。Parkin对去极化线粒体具有空间选择性，这是高效快速泛素化功能障碍的线粒体的关键。自噬小体包裹泛素标记的线粒体用于溶酶体降解。然而，泛素链本身并不与分离的自噬膜或与分离膜结合的自噬相关基因8（autophagy-related genes 8，ATG8）蛋白结合。因此，泛素化的蛋白必须通过一些分子机制连接到自噬膜上^[16]。自噬接头蛋白同时具有泛素识别标志的线粒体的泛素结合结构域（ubiquitin binding domain，UBD）和与ATG8蛋白相互作用的LC3相互作用区域（LC3 interaction region，LIR）。PINK1、Parkin和泛素协同作用，形成促进线粒体自噬的前馈环路 ^[15，17]。磷酸化泛素不仅激活Parkin，还可直接招募OPTN，形成磷酸泛素-受体-LC3复合物，增强自噬体形成。此外，去磷酸化的泛素可能是控制线粒体自噬的关键调节机制^[18]。泛素化后的线粒体蛋白可以被自噬受体识别，这些自噬受体含有能够结合泛素链的UBD，当其与泛素化的线粒体蛋白结合后，进一步招募自噬相关蛋白，从而启动线粒体自噬。

因此，当线粒体膜电位下降时，PINK1蛋白会在线粒体表面聚集并发生磷酸化，然后招募Parkin蛋白。Parkin蛋白可以将线粒体上的多种蛋白泛素化，之后这些泛素化的蛋白会被自噬体识别并包裹，最终被溶酶体降解。

1.2 受体介导型线粒体自噬

受体介导型线粒体自噬不依赖于泛素化，由线粒体外膜的跨膜蛋白直接结合LC3/GABARAP蛋白。在哺乳动物中，有2种类型的受体介导线粒体清除。一种包括BCL2相互作用蛋白3（BCL2 interacting protein 3，BNIP3）和NIP3样蛋白X（NIP3-like protein X，NIX）^[19]，另一种包括X三体综合征相关蛋白（FUN14 domain-containing protein 1，FUNDC1）^[20]。BNIP3是一种OMM蛋白，存在于各种类型的细胞中，参与各种细胞反应^[21]。BNIP3的结构包括一个特征性的C端跨膜（transmembrane，TM）结构域和一个复杂的N端区域，当缺氧时，BNIP3通过其C-TM结构域形成稳定的同源二聚体并锚定在OMM上^[19]。该跨膜结构域的缺失则会导致线粒体自噬缺陷，表明BNIP3的同源二聚化对线粒体自噬至关重要。N端的LIR基序被Ser17和Ser24两个磷酸化残基包裹，两者磷酸化影响BNIP3与微管相关蛋白B-轻链3（microtubule-associated protein B light chain 3，LC3B）的结合^[22]。Unc-51样自噬激活激酶1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）介导BNIP3对Ser17的磷酸化促进线粒体自噬，有研究发现BNIP3磷酸化水平对线粒体自噬的激活更为重要，BNIP3通过抑制NLRP3炎症小体活化，减少线粒体ROS诱发的炎症反应，形成自噬-抗炎协同调控^[23-24]。果蝇模型的研究中发现，PINK1通过下游不同的E3泛素连接酶（如Parkin和Keap1）分别调控线粒体自噬和内质网自噬。类似机制可能会存在于BNIP3，即PINK1通过磷酸化或泛素化间接调节BNIP3的功能，形成跨细胞器自噬的平衡^[25]。通过对成熟红细胞生成的研究，证实了NIX在线粒体自噬中的重要作用。与Parkin不同的是，BNIP3和NIX似乎在清除去极化的线粒体过程中并没有发挥重要作用，但有大量数据表明其可以改善Parkin介导的线粒体自噬，弥补功能性Parkin的缺失。二者共同促进线粒体片段化，并促进受损线粒体的分离。同时，BNIP3通过与PINK1相互作用抑制PINK1激酶的蛋白水解切割，导致PINK1在OMM上积累，从而促进Parkin募集到线粒体，激活线粒体自噬^[26]。NIX是Parkin的底物，当被Parkin泛素化后，招募自噬货物受体NBR1（autophagy cargo receptor NBR1）（包括UBD和LIR的自噬货物受体蛋白）至线粒体促进线粒体自噬^[27]。由此可见，线粒体自噬机制之间密切联系，但其之间的相互作用仍有待进一步研究。FUNDC1是一种广泛表达的OMM蛋白^[28]。在缺氧或线粒体氧化磷酸化解偶联剂碳酰氰-4-三氟甲氧基苯腙（carbonyl cyanide 4-trifluoromethoxy phenylhydrazone，FCCP）诱导的应激下，FUNDC1通过其位于细胞质N端区域的LIR基序与LC3B相互作用，并作为线粒体自噬受体启动线粒体自噬，而且LIR基序的突变或缺失会损害FUNDC1介导的依赖于ATG5的线粒体自噬^[20，29]。

在某些情况下，泛素依赖型和受体介导的线粒体自噬这2种通路可能协同作用（表1）。例如在缺氧条件下，PINK1激活Parkin（泛素型），也可能通过磷酸化BNIP3的特定残基（丝氨酸/苏氨酸），增强其与LC3的结合能力，从而促进线粒体自噬^[30]。此外，泛素依赖型通路可能通过修饰受体蛋白（如磷酸化/泛素化）间接调控受体介导型通路。在特定细胞类型或应激条件下，若一种通路失效，另一种可能代偿，即在Parkin敲除细胞中，NIX和FUNDC1可能维持部分线粒体自噬活性。

1.3 非选择性线粒体自噬

非选择性线粒体自噬没有特定的受体或者靶向的线粒体蛋白来启动，只有在严重的营养缺乏或药物诱导的细胞毒性条件下，细胞才会启动非选择性的线粒体自噬过程。这种方式是一种细胞在极端环境下的自我保护机制，通过降解细胞内的成分来获取能量和营养物质，从而维持细胞的基本生存。免疫抑制剂雷帕霉素可以激活细胞内的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，当mTOR通路受到抑制时，自噬被激活^[31]。但这种激活方式并不针对线粒体，而是引发细胞内广泛地自噬，线粒体也会在这个过程中包裹进自噬体。

2 线粒体自噬与神经退行性疾病

2.1 线粒体自噬与阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）

AD组织学特征主要有：β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集在细胞外形成的神经炎性斑和Tau蛋白过度磷酸化形成细胞内的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFTs） ^[32]。在AD患者大脑中，线粒体自噬相关蛋白如PINK1、Parkin、BNIP3等表达异常。研究发现，Aβ可抑制PINK1激酶活性，阻碍Parkin向受损线粒体募集。此外，AD患者大脑中BNIP3表达下调和Tau蛋白过度磷酸化，干扰线粒体自噬过程，导致受损线粒体积累。线粒体自噬功能障碍导致ROS大量产生，进一步加重线粒体损伤和神经元死亡，促进Aβ生成和tau蛋白磷酸化，加剧AD病理进程。在Aβ和tau蛋白秀丽隐杆线虫AD模型中发现，线粒体自噬功能的增强可消除神经细胞中与AD相关的tau过度磷酸化，并且逆转记忆损失^[33]，即受损线粒体的清除障碍是导致AD的关键因素。AD小鼠模型中发现，尿石素A（urolithin，UA）可以改善AD的认知功能，恢复线粒体自噬和溶酶体功能 ^[34]。

目前的研究认为，线粒体自噬在AD中受到严重损害^[35-36]。NAD⁺依赖的去乙酰化酶沉默调节蛋白1（silent information regulator T1，SIRT1）和SIRT3是2个具有神经保护特性的基因，在AD中其活性会降低^[36]。SIRT1通过去乙酰化自噬蛋白（如ATG5，ATG7和ATG8/LC3）诱导线粒体自噬来保护神经，还能稳定PINK1，上调线粒体自噬蛋白LC3和NIX/BNIP3^[37-38]。因此，SIRT1功能障碍会抑制线粒体自噬并导致神经元中受损线粒体的积累^[38]。SIRT3是FOXO3a的激活剂，已有研究表明，FOXO3a的功能对于神经元中自噬的调控至关重要^[39]。神经NAD⁺的缺乏也被认为是AD线粒体自噬受损的另一个潜在原因。维持神经元的功能和存活需要细胞内ATP和NAD⁺水平的平衡，适当水平的NAD⁺通过实现线粒体自噬和线粒体生物发生之间的良好平衡而影响神经元健康。研究表明，NAD⁺水平的降低会触发错误折叠蛋白的聚集，从而破坏线粒体自噬，最终导致神经元死亡^[40-42]。

因此，线粒体自噬在AD中的研究为疾病治疗提供了新思路，而针对AD自噬靶点的治疗策略包括基因编辑技术、药物研发和其他线粒体保护途径。但提高治疗的特异性、探究线粒体自噬与其他细胞过程的相互作用等问题仍需解决，未来的研究应着重开发更精确的调控手段，探索线粒体自噬与其他AD病理机制的关联，为AD治疗带来新的突破。

2.2 线粒体自噬与帕金森病（Parkinson’s disease，PD）

PD是一种慢性神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元进行性丢失导致的运动障碍为特征^[43]。近年研究表明，线粒体功能障碍在PD发病机制中起关键作用，而线粒体自噬作为维持线粒体质量的重要过程，在PD中的研究取得显著进展。目前的研究发现，线粒体自噬功能障碍发生在PD患者的大脑中。在常染色体隐性遗传的青少年PD患者中发现了Parkin和PINK1的突变^[44]。PD中PINK1-Parkin介导的线粒体自噬机制出现异常，但BNIP3可能通过上调部分代偿清除功能异常的线粒体。线粒体功能障碍导致神经元细胞中累积大量受损的线粒体，无法通过正常的线粒体自噬清除，进而引发细胞死亡，这是PD发病机制的一个重要环节。研究发现，早老素关联菱形样蛋白（presenilin associated rhomboid like，PARL）、富亮氨酸重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）、DJ-1等PD相关基因突变也会影响线粒体自噬。这些基因突变可能导致线粒体膜电位改变，干扰PINK1/Parkin通路正常功能。在正常生理状态下，该通路可以清除因氧化应激等原因受损的线粒体，维持神经元等细胞内线粒体的稳态。X盒结合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）是由核酸酶内质网至1细胞核信号通路蛋白1（endoplasmic reticulum to nucleus signaling，ERN1）/肌醇需求酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IREα）剪接后被内质网应激激活的转录因子。XBP1和PINK1之间的功能性相互作用控制线粒体自噬并可能影响PD，右美托咪定通过激活5’单磷酸腺苷激活蛋白激酶（5’adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）增强神经毒素诱导的PD小鼠模型中PINK1/Parkin介导的线粒体自噬^[45]。在1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子（正离子）（1-methyl-4-phenylpyridinium ion，MPP⁺）/1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD模型中，青蒿叶提取物通过激活瞬时受体电位黏脂素1（阳离子通道）（transient receptor potential mucolipin 1，TRPML1）和促进线粒体自噬而保护神经元免受毒性伤害^[46]。雷公藤红素通过激活线粒体自噬抑制帕金森病多巴胺能神经元死亡^[47]。总体而言，针对PD的分子药物靶点是主要基于线粒体自噬的枢纽蛋白。

2.3 线粒体自噬与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）

ALS是一种以脊髓和大脑运动神经元进行性变性为特征的神经肌肉衰弱性疾病。运动神经元的变性导致神经肌肉失神经支配，随意肌萎缩，最终导致瘫痪和死亡。迄今为止发现的ALS相关基因在功能上与线粒体自噬有关，尤其是清除受损的线粒体。许多神经退行性疾病在亚细胞水平上与神经元线粒体自噬缺陷重叠。在ALS患者中，超氧化物歧化酶（copper-zinc superoxide dismutase，SOD1）、TAR DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43，TDP-43）等突变蛋白可干扰线粒体自噬过程，导致受损线粒体积累。线粒体自噬功能障碍导致ROS大量产生，进一步加重线粒体损伤和运动神经元死亡。SOD1突变可抑制PINK1激酶活性，阻碍Parkin向受损线粒体募集。此外，9号染色体开放阅读框72（chromosome 9 open reading frame 72，C9orf72）基因突变等ALS相关遗传变异也会影响线粒体自噬。这些变异可能导致线粒体膜电位改变，干扰PINK1/Parkin通路正常功能。在ALS中，受损或功能失调的线粒体的积累被认为会促成疾病^[48]。线粒体自噬的核心蛋白相互作用是维持线粒体稳态的关键，其中视神经蛋白（optineurin，OPTN）与PINK1/Parkin通路的协同作用尤为重要，而其在ALS中的功能异常与疾病进展密切相关^[49-50]。OPTN作为泛素依赖型线粒体自噬的关键衔接蛋白，其突变（如E478G、Q165X）可破坏其泛素结合域或核定位信号，导致泛素化线粒体识别障碍及自噬体募集失败。磷酸化调控失调进一步加剧功能缺陷：TBK1激酶对OPTN的S177位点磷酸化是其与LC3结合的必要条件，而ALS相关突变削弱了OPTN-TBK1相互作用，抑制自噬体成熟。OPTN功能丧失导致受损线粒体累积并释放ROS和线粒体DNA，激活NLRP3炎症小体并引发神经炎症恶性循环^[50]。在ALS的动物和细胞模型中，胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、维生素E、利美尼定以及烟酰胺核苷（nicotinamide riboside，NR）和紫檀芪（pterostilbene，PTERO）的联合使用，可以保护线粒体并激活线粒体自噬^[50-53]。ALS模型小鼠体内，线粒体转运蛋白（translocator protein，TSPO）的水平明显升高，与细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2）通路的过度激活有关，并与线粒体自噬相关标志物ATG12表达的减少相关，说明线粒体自噬激活出现了障碍^[54]。线粒体自噬与ALS的联系为ALS的治疗提供了天然的治疗靶点，因此，线粒体保护是ALS新型药物研发的有效选择。

2.4 线粒体自噬与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）

MS是导致年轻人神经功能障碍的主要原因。MS是以中枢神经系统白质的局灶性脱髓鞘和继发性神经轴索变性为特征^[55]。多项研究表明，线粒体损伤是MS的特征，PINK1-Parkin通路参与了MS条件下线粒体自噬过程的调控^[56-57]。通过对MS患者脑脊液Parkin水平的检测发现，与对照组和缓解期患者相比，活动期MS患者的Parkin水平显著增加^[58]。对细胞MS样（TNF-α和IL-1β单独或联合作用）处理后的观察发现，线粒体自噬过程增加。氯氮平和氟哌啶醇通过阻断自噬动力学增强离体MS模型的髓鞘化^[58]，姜黄素在线粒体功能障碍和细胞凋亡、自噬和线粒体自噬中发挥作用。姜黄素通过靶向AMPK、PGC-1α/PPARγ和PI3K/AKT/mTOR信号通路，干扰MS代谢^[59-61]。MS患者外周血中FK506结合蛋白5（FK506 binding protein 5，FKBP5）高表达，对自噬及PINK1/Parkin介导的线粒体自噬有激活作用，通过抑制过氧化物酶体增值物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）来促进线粒体自噬，进而在髓鞘脱失和再生过程中发挥重要作用^[62]。

在实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）小鼠模型中，大多数小鼠的上运动神经元存在线粒体缺陷，诱导线粒体自噬激活，驱动轴突变性、凋亡和神经功能障碍^[63-64]。毛蕊花糖苷可以通过抑制过氧硝基阴离子介导的线粒体自噬，发挥抗炎和抗脱髓鞘作用^[65]，减轻小鼠症状。ONOO-在动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）的硝化修饰和组装中起着关键介导作用，从而促进线粒体自噬激活^[66]。因此，靶向ONOO-介导的Drp1组装和线粒体募集可能是MS治疗的重要治疗策略。反式西红花酸钠（disodium trans-crocetinate，TSC）具有抗氧化、抗炎和神经保护作用，在EAE小鼠中的研究发现，可以降低小胶质细胞增生、脱髓鞘和炎症标志物IL-1β和TNF-α的水平，还能通过降低PINK1和Parkin蛋白水平来调节线粒体自噬途径。这些发现表明，TSC通过降低抗炎、抗氧化和抗线粒体自噬机制保护脊髓组织免受EAE诱导的MS^[67]。在EAE中Parkin的缺失对选择性神经元易损性的研究发现，Parkin敲除小鼠EAE发病更早，严重程度更高，且在脾脏和脑组织中T细胞数量显著增加，胶质细胞数量减少以及线粒体形态异常^[68]。这项研究揭示了Parkin蛋白在EAE过程中调节外周免疫细胞介导的免疫作用，在神经炎症中具有重要作用，可用于开发神经保护疗法。

目前，免疫调节和免疫抑制药物是治疗MS的主要策略，但具有严重副作用。所以，研究MS中的线粒体自噬有助于揭示其发病机制，为寻找新的诊疗方法提供理论依据。

2.5 神经退行性疾病中线粒体自噬的共性与异质性

在神经退行性疾病中，AD、PD、ALS、MS的病理进程均与线粒体自噬功能障碍密切相关，但其调控机制及病理特征呈现共性与差异性并存的复杂格局。4类疾病都有线粒体稳态失衡的核心病理特征，表现为线粒体膜电位去极化、ROS过度生成及氧化磷酸化功能受损，继而触发线粒体自噬的激活需求。然而，病理蛋白的异常聚集（如AD的Aβ和过度磷酸化Tau、PD的α-突触核蛋白寡聚体、ALS的TDP-43）通过直接干扰自噬相关分子（如PINK1/Parkin复合物、LC3结合蛋白）或破坏线粒体膜完整性，形成自我延续的病理循环。此外，慢性氧化应激与神经炎症的协同作用进一步抑制自噬体与溶酶体融合效率，构成跨疾病的共同致病网络。

然而，各疾病的核心调控通路（图1）及细胞类型特异性呈现显著分化：PD以PINK1/Parkin介导的泛素依赖型自噬通路缺陷为突出特征，尤其在家族性病例中由基因突变直接导致泛素化信号传导障碍^[44]；AD则因溶酶体酸化异常及Aβ诱导线粒体毒性，更多依赖于低氧应激下FUNDC1等受体介导型通路的代偿性激活^[36]；ALS中OPTN基因突变或TDP-43的异常核质转运可特异性破坏泛素链识别机制，导致运动神经元线粒体清除障碍^[50]；而MS的脱髓鞘损伤与促炎因子（如TNF-α）抑制自噬体成熟密切相关，少突胶质细胞的线粒体自噬缺陷进一步加剧髓鞘再生失败^[58]。这些发现提示，线粒体自噬障碍虽为神经退行性疾病的共同病理节点，但其分子调控的异质性要求针对疾病特异性机制设计精准干预策略，未来研究需深入解析病理蛋白与自噬通路的动态关系，以开发相应治疗策略，见表2。

3 线粒体自噬作为治疗靶点

线粒体损伤是神经退行性疾病中神经病理的标志，增强清除损伤线粒体的化学物质可能具有治疗神经退行性疾病的显著效益^[69-70]。对于有基因突变的疾病，治疗的最佳选择仍然是小分子药物。目前已经发现的线粒体自噬诱导剂，其可以延长寿命、提高生活质量以及在动物模型或细胞中对神经元具有保护作用，其中包括NAD⁺前体，尿石素A（UA），放线酰胺素，亚精胺^[71-72]以及FDA批准的药物雷帕霉素和二甲双胍^[73]。表3总结了不同线粒体自噬诱导剂的线粒体自噬作用靶点。

对于线粒体自噬作为神经退行性疾病治疗靶点的研究已经取得了一些进展。在细胞模型和动物模型中，许多药物和治疗方法都显示出了一定的改善线粒体自噬和减轻神经症状的潜力。然而，由于不同患者的病因和病理过程可能存在差异，所以需要开发更加个性化的治疗方案，以适应不同患者的需求。

4 展望

线粒体自噬作为细胞质量控制的重要机制，在神经退行性疾病中的作用日益受到关注。随着研究的深入，这一过程在PD、AD、MS等神经退行性疾病中的关键作用逐渐清晰，选择性清除受损线粒体，维持神经元能量代谢和内环境稳定，为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路。基因治疗为恢复线粒体自噬功能提供了另一条途径，通过病毒载体递送PINK1或Parkin基因，可以有效改善PD模型的病理特征。干细胞治疗结合线粒体自噬调控也展现出良好前景，移植的干细胞不仅能够替代受损神经元，还能通过旁分泌作用改善宿主神经元的线粒体功能。纳米技术在靶向药物递送方面具有独特优势，设计特异性靶向神经元的纳米载体，可以提高药物在病变部位的富集，减少全身副作用。一些研究已经成功开发出能够穿透血脑屏障的纳米颗粒，为线粒体自噬调节剂的精准递送提供了可能。

线粒体自噬调控在神经退行性疾病治疗中的应用前景十分广阔。随着对线粒体自噬分子机制的深入理解，以及新型治疗手段的不断开发，有理由相信，基于线粒体自噬的治疗策略将为神经退行性疾病患者带来新的希望。然而，这一领域仍面临诸多挑战，如提高治疗的特异性、确保长期安全性等，需要持续探索和创新。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82360254)

甘肃省自然科学基金资助项目(24JRRA359)

城关区科技人才创新创业资助项目(2023RCCX0012)