体表面积对血液系统恶性肿瘤患儿大剂量甲氨蝶呤排泄延迟影响的群体药代动力学研究

摘要

目的 建立大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）在血液肿瘤患儿中的群体药代动力学（PPK）模型，分析甲氨蝶呤（MTX）清除和分布的主要影响因素，探讨儿童HDMTX疗法的个体化用药方案。方法 收集南京医科大学附属儿童医院2021年1月1日至2023年12月31日间收治并采用HDMTX治疗血液系统恶性肿瘤患儿的一般资料、诊断治疗信息及实验室指标，使用非线性混合效应模型法建立PPK模型，采用一级消除的二房室模型描述MTX的药代动力学特征，使用逐步法进行协变量筛选，通过拟合优度图、自举法、校正预测的可视化预测检验对最终模型进行内部验证。基于最终模型进行剂量模拟及临床场景设计，使用蒙特卡洛模拟法考察不同给药方案下不发生MTX排泄延迟的达标率（PTA），并以此筛选出合适的个体化用药方案。结果 最终模型显示，MTX中央室和周围室的表观清除率群体典型值分别为6.17 L·h^-1和0.13 L·h^-1，体表面积（BSA）是MTX清除率的主要影响因素。验证结果表明最终模型具有良好的预测性能及稳定性。基于该模型，为接受HDMTX治疗的儿童制定了针对不同体表面积特征的剂量方案。结论 本研究建立了儿童MTX的PPK模型，并基于该模型制定了体表面积-总药量个体化用药方案，改善经HDMTX治疗患儿的治疗结局。

关键词

甲氨蝶呤 / 群体药代动力学 / 儿童 / 血液系统恶性肿瘤 / 排泄延迟 / 建模及模拟 / 个体化用药