表观遗传甲基化酶EZH2双功能小分子抑制剂的研究进展

摘要

[背景]肿瘤是一种严重威胁人类健康的恶性疾病，急需新的抗肿瘤药物和治疗策略．Zeste增强子同源物2(EZH2)作为表观遗传甲基化酶，能够三甲基化H3K27，抑制基因表达．EZH2在多数恶性肿瘤中过表达或发生获得性突变，针对EZH2研发的抑制剂已被报道具有抗肿瘤效果．然而EZH2抑制剂仍存在一定局限性，例如杀伤细胞能力不强，仅对血液肿瘤有治疗效果，而实体瘤肿瘤则具有耐药性．[进展]当前研究的EZH2双功能抑制剂不仅干预EZH2甲基转移酶活性，还通过靶向另一靶点蛋白（BRD4、G9a、HSP90、HDAC、LSD1、PARP和HIF-1）来协同增强抗肿瘤效果．此外，具有特殊双功能的EZH2蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）分子也可以同时抑制目标蛋白EZH2与亲和E3泛素连接酶来达到更好的治疗效果．与常用药物组合相比，双功能药物具有避免不良药物-药物相互作用、优化药代动力学特性以及减少急性或延迟毒性等优势．本文主要综述近5年来EZH2双功能小分子抑制剂的研究进展，分析这些双功能抑制剂提高抗肿瘤范围和效果的作用机制．[展望]未来的研究可以进一步优化双功能抑制剂的选择性、探索新型靶点组合以及推动临床转化．EZH2双功能抑制剂有望为癌症患者提供更高效的治疗方案，显著改善患者的生存期和生活质量．

关键词

表观遗传 / Zeste增强子同源物2(EZH2) / 双功能小分子抑制剂 / 抗肿瘤 / 耐药