基于靶标结构的乙型肝炎病毒核心蛋白变构调节剂的设计、合成及活性分析

摘要

[目的]本研究旨在通过结构修饰开发高效、低毒、成药性良好的新型抗乙肝药物，以克服现有药物无法彻底清除乙型肝炎病毒（HBV）共价闭合环状DNA（cccDNA）的局限性．[方法]以NVR3-778为先导化合物，基于其与HBV核心蛋白的结合模式，设计合成了系列Ⅰ和系列Ⅱ化合物，并在HepAD38细胞系中评估目标化合物抗HBV活性和细胞毒性．进一步通过分子对接和分子动力学模拟验证其结合模式和稳定性．[结果]苯磺酰胺类化合物（系列Ⅰ）和2位溴取代的苯甲酰胺类化合物（系列Ⅱ）在HepAD38细胞系中表现出不同程度的抗HBV活性和细胞毒性．其中，2位溴取代的硫脲化合物18在保持较高抗病毒活性(EC₅₀=0.37μmol/L)的同时，展现出较低的细胞毒性(CC₅₀>100μmol/L)和较高的选择指数（SI>267.38）．分子对接和动力学模拟结果表明，化合物18通过与HBV核心蛋白的关键氨基酸残基形成氢键，并在溶剂开口区引入硫脲基团，进一步增强了其结合稳定性．[结论]本研究通过可容纳区多位点结合的精准药物设计策略、溶剂开口区结构多样性修饰和生物电子等排，成功开发了具有高效抗HBV活性和低细胞毒性的新型化合物18，为慢性乙肝治疗提供了新的候选化合物，其与其他靶向cccDNA的药物联用可为功能性治愈提供新思路．

关键词

乙型肝炎病毒(HBV) / 核心蛋白变构调节剂(CAM) / NVR3-778 / 分子对接 / 分子动力学模拟