未折叠蛋白反应关键蛋白BiP/GRP78与疾病的关联及其抑制剂的研究进展

摘要

[背景]免疫球蛋白重链结合蛋白（BiP）又称葡萄糖调节蛋白78(GRP78)，作为未折叠蛋白反应唯一的调节蛋白，在内质网应激时发挥调节未折叠蛋白反应下游3条应激通路（IRE1α、ATF6和PERK）以及维持内质网正常功能和稳态的关键作用．BiP与多种重要信号通路（如Akt、Wnt和PERK等）相互作用，从而影响疾病的发展．鉴于BiP在内质网扮演的重要角色，它成为肿瘤、自身免疫病以及动脉粥样硬化等疾病的重要潜在靶点．[进展]近年来科学家通过深入探究BiP的功能和对疾病的调节方式，开发了多种靶向BiP的活性分子，而靶向BiP也被认为是有前景的抗癌策略．本文从BiP对免疫、细胞凋亡以及重要信号通路的影响重点论述BiP参与疾病发展的机制，并分类讨论BiP靶向抑制剂的药物研发进展．[展望]本文阐述了靶向BiP抑制剂的结构、抑制原理以及优缺点，以期促进对BiP抑制剂的进一步研究．此外，还讨论了靶向BiP伴侣蛋白和翻译后修饰作为靶向BiP药物新策略的可行性，希望可为靶向BiP的抗肿瘤治疗方式提供新思路．

关键词

免疫球蛋白重链结合蛋白 / 内质网应激 / 信号通路 / 肿瘤 / 药物设计 / 免疫原性细胞死亡

基金资助

国家自然科学基金（22377154）; 广州国家实验室重大计划（GZNL2023A02012）; 广东省科技厅项目（2024B1515040028,2024A151501072）; 广州市科技局项目（2024A04J6478）