蛋白酶体泛素受体亚基Rpn13转录抑制调控机制探究

摘要

哺乳动物Rpn13作为26S蛋白酶体泛素受体亚基，其N端结合泛素化底物，C端结合去泛素化酶UCH37，介导大部分蛋白质通过泛素-蛋白酶体通路降解，参与调控细胞自噬、神经元功能和生殖细胞发育等.蛋白酶体抑制剂是肿瘤防治的重要措施，且靶向Rpn13能够克服蛋白酶体抑制剂的耐药性.然而，Rpn13基因转录抑制调控机制仍不清楚.本文通过基因表达谱交互式分析发现，Rpn13基因在结肠癌、淋巴癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌及胸腺癌等中高表达.双荧光素酶报告实验显示Rpn13启动子区域-454～-58 bp的活性较高，为其转录调控的主要区域.Rpn13启动子序列中存在多个转录因子的结合位点，如CTCFL(CCCTC binding factor-like）、CTCF(CCCTC binding factor）、NRF1(nuclear respiratory factor 1）和FOXO3(forkhead box O3）等，并且它们均会抑制Rpn13启动子活性.进一步的突变实验显示CTCFL结合在启动-63～-52 bp序列.本研究不仅发现Rpn13在癌组织中高表达，也初步揭示其转录抑制机制，为探究Rpn13在肿瘤发生发展中的作用机制提供线索.

关键词

CTCFL / 蛋白酶体受体 / FOXO3 / NRF1 / Rpn13 / 转录因子 / 转录调控