基于人工智能驱动分子工厂技术的Menin抑制剂优化

曾浩; 吴国振; 邹武新; 王哲; 宋剑飞; 施慧; 汪小涧; 侯廷军; 邓亚峰

中国药科大学学报 ›› 2024, Vol. 55 ›› Issue (3) : 326 -334.

曾浩, 吴国振, 邹武新, 王哲, 宋剑飞, 施慧, 汪小涧, 侯廷军, 邓亚峰

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摘要

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”，该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及高精度亲和力预测方法，已作为核心模块被整合进一站式药物设计软件平台DrugFlow，为先导化合物发现和优化提供了一整套成熟的解决方案。利用“分子工厂”模块，针对Menin蛋白开展了抗耐药第2代抑制剂的研发。通过计算和实验的结合，快速获得多个潜力化合物，其中化合物RG-10对Menin野生型、M327I突变体和T349M突变体的IC50分别为9.681 nmol/L、233.2 nmol/L和40.09 nmol/L；与已进入Ⅱ期临床的阳性参照分子SNDX-5613相比，其对M327I和T349M突变体的抑制活性显著提升。上述研究充分展现了“分子工厂”技术在新药研发项目中的独特优势，能快速高效地针对特定蛋白结构产生高质量的活性分子，对推动新药研发具有重大价值和深远意义。