乳酸脱氢酶A抑制剂的设计、合成与生物活性

摘要

人乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A, LDHA）是一种将丙酮酸转化为乳酸的NADH依赖型氧化还原酶，在肿瘤细胞的有氧糖酵解中至关重要。此外，LDHA在肝脏中还负责催化乙醛酸向草酸盐的转化，草酸盐过度累积会引发高草酸尿症。目前报道的代表性LDHA抑制剂有GNE-140、NCATS-SM1441及CHK-336等。本研究以NCATS-SM1441为先导物，在分析其与LDHA的共晶复合物结合模式基础上，保留关键的噻唑甲酸及芳环药效团，以结构简化的脲连接链替代原有的取代吡唑连接链，设计并合成了9个脲类目标化合物。随后，在构效关系和分子对接研究基础上，进一步设计了9个三氮唑类目标化合物。最终发现三氮唑类化合物25展现出最佳的体外LDHA酶抑制活性(IC₅₀=1.59μmol/L)。分子动力学模拟分析了化合物25与关键氨基酸残基的相互作用。最后，对化合物25进行了理化性质的预测和细胞毒性评价。本研究为未来开发具有更优成药性的新型LDHA抑制剂提供了实验依据。

关键词

乳酸脱氢酶A抑制剂 / 抗肿瘤 / 高草酸尿症 / 分子对接 / 氧化还原酶