新型BCR-ABL抑制剂的设计合成与构效关系

摘要

通过对现有的BCR-ABL变构抑制剂阿西米尼（asciminib）进行结构优化研究，得到N-苯基吲哚啉-5-甲酰胺分子骨架Ⅰ，并以该分子骨架为基础，利用分子对接辅助设计合成化合物1～12，使用ESI-MS和NMR对其进行结构表征，后续采用CCK-8法测定目标化合物在体外抗BCR-ABL1依赖型Luc-Ba/F3细胞增殖能力。最终筛选出高活性先导化合物1，针对该化合物在后续成药性评价中暴露出的清除率高、半衰期短等问题进行了其成药性质优化，引入亲水性基团，后续设计并合成化合物13～22，其中化合物17具有较好的细胞抑制活性，清除率较低，半衰期较长，有望作为临床候选化合物展开进一步的生物活性和成药性的评价。

关键词

慢性髓细胞性白血病 / BCR-ABL融合蛋白 / 酪氨酸激酶抑制剂