乙型肝炎病毒对核心蛋白变构调节剂的耐药性研究

摘要

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是全球性健康挑战，现有药物如聚乙二醇干扰素类和核苷类似物存在长期用药毒性、病毒易产生耐药性及无法清除共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)等局限。核心蛋白变构调节剂（core protein allosteric modulators, CpAMs）作为新型抗HBV药物，通过靶向HBcAg干扰衣壳组装，不仅能阻断病毒核衣壳形成，抑制病毒复制，还可间接影响cccDNA库稳定性，且具有相对高的耐药屏障。本文系统分析HBV对CpAMs的耐药性，提出核苷类似物联合CpAMs、强化蛋白-药物相互作用、靶向降解HBcAg、设计多靶点抑制剂及联合用药等抗耐药策略。未来，结构生物学、计算化学与免疫疗法的融合为开发高效低耐药的新型抑制剂提供思路，推动乙肝功能性治愈。

关键词

乙肝病毒 / 核心蛋白变构调节剂 / 耐药性 / 抗耐药策略

基金资助

国家重点研发计划项目（No.2023YFC2606500）; 国家自然科学基金项目（No.81903468）; 山东第二医科大学大学生创新创业训练计划项目(X2024121); 潍坊市科技发展计划项目（No.2023YX038）