能释放超氧阴离子的β-半乳糖苷前药的设计、合成及抗肿瘤活性

刘珈璇; 姚雪妍; 谭云鹰; 胡静; 傅俊杰; 尹健

中国药科大学学报 ›› 2025, Vol. 56 ›› Issue (3) : 295 -304.

刘珈璇, 姚雪妍, 谭云鹰, 胡静, 傅俊杰, 尹健

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摘要

以能在细胞内循环释放超氧阴离子（O₂^-）的蒽醌类化合物HAQ-OH和AQ-OH为原药，设计并合成了4个全新的蒽醌β-半乳糖苷前药，期望利用Warburg效应和肿瘤细胞内过表达的β-半乳糖苷酶选择性地在肿瘤细胞内释放O₂^-杀死肿瘤细胞。细胞实验表明，前药Gal-HAQ和Gal-AQ可选择性地抑制β-半乳糖苷酶过表达的卵巢癌OVCAR-3细胞的增殖并诱导细胞凋亡。O₂^-荧光探针发现，Gal-HAQ和Gal-AQ可时间依赖性地在OVCAR-3细胞内释放O₂^-，并且O₂^-对于其抗肿瘤活性至关重要。前药Gal-HAQ和Gal-AQ还可有效清除高表达β-半乳糖苷酶的衰老细胞，而不影响非衰老细胞，进一步证明了前药依赖β-半乳糖苷酶发挥其细胞毒性。综上，本研究发现的能响应β-半乳糖苷酶释放O₂^-的前药Gal-HAQ和GalAQ有望作为新型的抗肿瘤候选分子。