靶向KRAS蛋白抑制剂的研究进展

摘要

KRAS蛋白是由克里斯汀鼠肉瘤病毒基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）编码的一种小GTP酶，参与细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等活动，被认为是调控细胞生命周期的信号开关。然而KRAS基因容易发生突变导致下游信号通路的过度激活，是肿瘤疾病发生发展的重要因素。KRAS蛋白常见突变位点包括G12、G13和Q61，不同的突变体对蛋白生理功能的影响和主要肿瘤疾病类型具有差异性。KRAS蛋白由于其光滑的表面和对核苷酸的高亲和力一度被认为是“不可成药”的靶点。直到靶向KRAS G12C共价抑制剂索托雷塞（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）的上市才打破了KRAS不可成药的现状。文章就KRAS蛋白的结构和功能以及直接靶向KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12S和泛KRAS抑制剂的研究现状、面临的挑战进行综述，旨在为KRAS抑制剂的发展提供有益参考。

关键词

RAS / KRAS / KRAS抑制剂 / 抗肿瘤