调控转录因子GLI1与DNA相互作用的药物研发策略

摘要

Hedgehog(Hh)信号通路是调控胚胎发育中细胞增殖、分化及组织稳态的关键转导系统，其异常激活与基底细胞癌、髓母细胞瘤等恶性肿瘤的发生发展密切相关。该通路中跨膜蛋白Smoothened(SMO)抑制剂已获临床批准用于治疗基底细胞癌，但是获得性耐药突变和旁路信号激活限制了其疗效。胶质瘤相关癌基因同源物1(glioma-associated oncogene 1,GLI1)作为Hh通路的终末效应转录因子，因在肿瘤中特异性高表达且不易引发补偿性耐药，成为潜力干预靶点。然而，GLI1因缺乏明确配体结合口袋、低抑制活性及类药性差，被归类为"难成药"靶点，目前尚无抑制剂进入临床阶段。本综述基于GLI1-DNA相互作用的结构与功能特征，结合结构生物学与化学生物学新进展，系统总结针对转录因子靶点的多维度调控策略研究进展（如变构调节、蛋白互作干预、靶向诱导蛋白降解等），为突破不可成药靶点的治疗瓶颈提供新范式。

关键词

Hedgehog信号通路 / GLI1-DNA相互作用 / 靶向诱导蛋白降解 / 抗肿瘤药物开发

基金资助

国家自然科学基金面上项目（No.82273768）; 江苏省高等学校自然科学研究面上项目（22KJB350010）; 姑苏市创新创业领军人才计划（ZXL2022483）; 天然药物活性组分与药效国家重点实验室开放课题（SKLNMKF202311）