Asundexian衍生物的设计、合成及活性评价

摘要

凝血因子XIa（factor XIa, FXIa）在血栓形成过程中发挥关键作用，因此开发高效且安全的FXIa抑制剂具有重要意义。基于此，本文以课题组前期研究发现的化合物F22为先导化合物，采用生物电子等排和活性片段拼接等药物设计原理，设计并合成了4个系列共14个未见文献报道的Asundexian衍生物。目标化合物结构经¹H NMR和HRMS确证，并采用生色底物法测定其FXIa酶抑制活性。结果显示，化合物FD-1表现出最好的抑制活性，IC₅₀为2.8 nmol/L，优于先导化合物F22(IC₅₀=4.5 nmol/L)和阳性药Asundexian(IC₅₀=5.0 nmol/L)。此外，在活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, aPTT）测试中，化合物FD-1显示出的抗凝血活性与Asundexian相当，且对凝血酶原时间（prothrombin time, PT）无明显影响。本研究为后续小分子FXIa抑制剂的结构设计优化提供了新的指导思路。

关键词

FXIa抑制剂 / Asundexian / 生物电子等排 / 活性研究