五氟利多靶向HSPA6抑制黑色素瘤生长的作用研究

葛姮; 姜盼; 张馨; 潘钊海; 李德芳

中国药科大学学报 ›› 2026, Vol. 57 ›› Issue (1) : 68 -77.

葛姮, 姜盼, 张馨, 潘钊海, 李德芳

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摘要

基于药物亲和力反应靶点稳定性（drug affinity responsive target stability, DARTS）技术解析抗精神病药物五氟利多抗黑色素瘤的分子机制，并揭示其通过HSPA6/p53/p21信号轴发挥作用的生物学通路。MTT实验和细胞集落形成能力等实验证实五氟利多可显著下调黑色素瘤A375和B16细胞内cyclin D1和CDK4表达，诱导细胞发生G₁期阻滞，进而抑制黑色素瘤细胞增殖。同时，蛋白免疫印迹、Hoechst 33342染色和Annexin V-FITC/PI双染等实验结果发现，五氟利多可显著下调细胞内Bcl-2的表达，上调Bax和cleaved caspase-3的表达，诱导细胞发生凋亡。进一步利用DARTS技术鉴定热休克蛋白A6（HSPA6）为五氟利多结合的关键靶点，五氟利多通过上调HSPA6并激活p53/p21通路；敲低HSPA6不仅可逆转五氟利多介导的p53/p21通路的激活，还可逆转五氟利多介导的周期阻滞和凋亡。荷瘤小鼠动物实验也证实了敲低HSPA6可逆转五氟利多的体内抗肿瘤活性。因此，本研究阐明了五氟利多可通过靶向HSPA6激活p53/p21信号轴来抑制黑色素瘤进展，这为抗精神病药物治疗肿瘤再定位提供了新视角。