炎症性肠病与部分代谢性疾病的关联机制研究

The study of relevance mechanisms of inflammatory bowel disease and some metabolic diseases

摘要

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性炎症性疾病。近年来有证据表明IBD会增加肥胖发病率和肾结石患病风险及引起高血压、非酒精性脂肪性肝病，并且在糖尿病患者中IBD的患病概率显著增加。目前国内外关于IBD与代谢性疾病相互影响机制的文献较少。IBD与代谢性疾病有着共同的病理生理特点，IBD可以通过自身的发病机制推动代谢性疾病的发展，代谢性疾病也参与IBD的发病。本综述重点在细胞因子、肠道微生物及药物治疗等方面探讨了IBD与代谢性疾病之间的相互影响机制，并介绍IBD新兴并发症的知识，为临床医师在工作中对IBD与代谢性疾病之间的关联性及治疗提供更全面的认识。

Abstract

Inflammatory bowel disease （IBD） is a chronic inflammatory disease. In recent years， many evidences indicated that IBD caused increased incidence rate of obesity，increased risk of kidney stones，provoked hypertension， and induced non-alcoholic fatty liver disease. Moreover， the prevalence rate of IBD in patients of diabetes significantly increased. There is a paucity of national and international literature on the mechanisms by which IBD and metabolic diseases interact. IBD and metabolic diseases share common pathological characteristics， and IBD contributes to the development of metabolic diseases through its own pathogenesis， while metabolic diseases are also involved in the onset of IBD.This review focuses on the mechanisms of interaction between IBD and metabolic disease in terms of cytokines， intestinal microorganisms， and therapy， and introduces the knowledge of emerging complications of IBD to provide clinicians with a more comprehensive understanding of the correlation and therapy between IBD and metabolic disease in their work.

关键词

炎症性肠病 / 肥胖 / 高血压 / 糖尿病 / 肾结石 / 非酒精性脂肪性肝病

Key words

Inflammatory bowel disease / Obesity / Hypertension / Diabetes / Kidney stones / Non-alcoholic fatty liver disease

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）及溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC），其发病率在全球范围内呈上升趋势，被认为与饮食、生活习惯、环境等因素密切相关^［1］，可在任何年龄段发病。在临床上根据人体组织组成成分的代谢异常分为糖代谢异常、脂代谢异常、嘌呤代谢异常及钙磷代谢异常等多种代谢性疾病。之前人们的关注点大多是聚焦在IBD的肠外表现，如关节、皮肤、眼睛等，较少关注其与其他疾病的联系。在一项多中心研究数据中发现，IBD合并代谢性综合征（如肥胖、高血压、糖尿病等）的患病率可达19.4%，且代谢性综合征在UC中的发生率高于CD^［2］。尽管有多项流行病学认为炎症性肠病与肥胖、高血压、糖尿病、肾结石、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病相关，且两者拥有共同的病理生理学特点，但在分子水平上的关联还未得到很好的描述^［2-4］。目前认为代谢性疾病和IBD共有的危险因素包括肠道微生物、全身免疫反应及遗传易感性等，不仅IBD本身与代谢性疾病相关，其治疗药物也会导致代谢紊乱从而引起代谢性疾病的发生。因此对于IBD的治疗要关注是否合并代谢性疾病，治疗过程中定期监测患者体重、血压、血糖、血脂及肝肾功能等指标。

1 IBD与肥胖

IBD常被认为与营养不良相关，然而越来越多的证据表明，肥胖与炎症性肠病的发病率具有关联性。肥胖在IBD患病人群中的发病率升高，大约15%～40%的IBD患者有肥胖症，只有不足4%的患者出现营养不良^［5］，这与传统观念相矛盾。IBD可以通过改变肠道内分泌激素信号传导引起脂肪代谢异常甚至肥胖。胰高血糖素样肽1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）由肠道L细胞分泌，其可以通过旁分泌的形式刺激神经末梢，通过肠脑循环作用于大脑产生饱腹感、厌食感，从而减少食物摄入^［6］。而GLP-1水平在IBD患者体内较低，一方面可能与IBD肠道菌群产物对GLP-1刺激有限有关^［7］；另一方面可能与IBD患者体内肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）升高有关，既往研究认为，长期暴露于高水平TNF-α的小鼠体内GLP-1分泌较正常小鼠少，近年来，关于TNF信号传导缺陷增加GLP-1的肠道表达和分泌的研究反证了这一观点^［8-9］。IBD患者体内高水平的抑胃肽、生长素释放肽等激素同样可以刺激食物摄入，引起脂肪沉积，促使IBD患者肥胖和代谢异常的发展^［10］。IBD由于慢性炎症发作期间发生的免疫系统激活及营养吸收障碍常出现维生素D缺乏。DIX C F等^［11］在啮齿动物及体外细胞中观察到维生素D可抑制脂肪生成。在不论年龄、种族和地理位置差异的研究中发现，肥胖人群中存在一致的低水平维生素D^［12］。IBD患者生活方式的改变（如戒烟及手术后运动量减少）及药物（如激素）治疗也成为体重增加的部分原因^［13］。

反之肥胖也可通过产生促炎细胞因子、破坏黏膜屏障的完整性及遗传因素促进IBD发病。炎症因子表达水平已被证实与脂肪组织质量相关，大量脂肪组织蓄积刺激更多的趋化因子分泌，诱导巨噬细胞浸润脂肪组织并释放炎症因子，引起IBD肠道和全身的炎症反应发生^［14］。脂肪组织还可以通过产生瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素等脂肪因子参与免疫系统的炎症反应，有研究^［15］发现，这些脂肪因子在IBD患者体内水平高于健康人群，且在活动性的UC患者体内更高。FRIVOLT K等^［16］研究发现，在IBD患儿中，早期脂联素的显著增加可以加快英夫利昔单抗对疾病的应答，进一步表明脂肪组织参与IBD的炎症反应。丁酸盐作为短链脂肪酸（Short chain fatty acid，SCFA）的主力军，可以维持肠道黏膜屏障的完整性，从而抑制病原微生物接触肠上皮促发炎症反应。肥胖通过降低肠道菌群的多样性，使产生SCFA的共生菌减少，从而抑制丁酸盐的抗炎机制^［17］。此外，一项关于饮食与小鼠肠道基因表达的相关研究发现，高脂饮食会影响IBD相关基因表达，包括Duox2、NADPH、Ephx等，甚至可以影响结肠癌相关基因表达^［18］。肥胖不仅会加重IBD疾病的活动度，还会增加肠外并发症的风险，显著影响药物及手术治疗效果，增加住院天数及医疗费用^［19］。

就IBD合并肥胖的药物治疗而言，在肥胖人群中发现，高体质量指数（Body mass index，BMI）通过“TNF SINK”效应增加药物清除率，导致生物制剂及免疫制剂在患者体内出现半衰期短及较低的药物谷浓度，这可能意味着肥胖患者的药物剂量需要随BMI增加递增^［20］。肥胖对腹腔镜结直肠切除术同样造成影响，与非肥胖患者相比，肥胖患者术中心脑血管意外及术后伤口感染的风险更高^［21］。因此在IBD患者合并肥胖的治疗方案中减重成为必不可缺的重要环节。尽管通过改变饮食结构的减重方案不良反应较小，但因特定饮食的依从性较差难获得效益，外科减重手术及药物干预的临床证据充分表明，体重下降可以明显改善预后，且观察到与未予干预的肥胖患者相比，药物及手术减重的肥胖患者发生IBD的风险较低^［22］。

2 IBD与高血压

IBD为慢性全身性疾病，近年来学者们扩大了与IBD相关的疾病研究范围，心脑血管疾病也被认为是IBD的肠外表现，而高血压作为心脑血管疾病的危险因素被认为与IBD有密切相关。正常内皮细胞可维持血管舒张剂及血管收缩剂平衡，而IBD患者体内最有效的血管舒张剂NO减少，导致血管舒张功能受损，心、脑、肾脏等大血管及周围血管长期收缩引起高血压^［23］。与此同时，长期慢性炎症会导致血管动脉粥样硬化。C反应蛋白可以通过促进原有斑块破裂和新斑块形成引起血管动脉粥样硬化^［24］，还可以通过改变血管平滑肌表型，导致血管重塑和胶原蛋白合成增加，从而增加动脉粥样硬化的风险^［25］。IBD引起的生态失调也与动脉硬化的发展有关，黏膜屏障功能的失调导致脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）从肠道黏膜易位到体循环中。LPS促进促炎因子及趋化因子释放，促使低密度脂蛋白氧化和巨噬细胞活化，导致泡沫细胞形成，从而增加动脉斑块形成引起高血压^［26］。血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化被认为是IBD合并高血压的潜在机制。

IBD不仅本身可以影响血压，其治疗药物也可以影响血压。一项多中心纵向研究发现，水杨酸盐治疗增加了IBD患者的大动脉硬化风险^［27］。近来有学者提出5-氨基酸水杨酸有选择性增强结肠上皮细胞能量代谢和改善肠道菌群失调的双重机制，该机制在Dahl盐敏感的大鼠身上起到降低收缩压的作用^［28］。关于5-氨基水杨酸盐对血压影响的结论并不一致，更倾向于5-氨基酸水杨酸通过降低肠道炎症反应来延缓动脉硬化引起高血压。基础药物糖皮质激素的水钠潴留引起高血压的机制众所周知，环孢素和他克莫司的治疗可能导致高血压，氨甲蝶呤和TNF-α抑制剂可以降低血压，而新型小分子药物JAK抑制剂（托法替尼）及S1PR调节剂（奥扎莫德）已有多项报道与高血压、心律失常、血栓栓塞等相关心血管风险有关^［29-30］。观察用药前后的心电图及血压变化、评估心血管风险也成为临床工作者选择用药的基础。焦虑和抑郁在IBD患者中很常见，而IBD患者的焦虑抑郁对高血压的发病起促进作用，因此抗抑郁药和心理干预目前被认为在一定程度上能够预防IBD合并高血压^［31］。

在一项研究血压水平和IBD之间的潜在因果关系的报道中发现，较高收缩压可能与IBD高风险具有潜在的因果关系^［32］。较高的血压可能会改变肠道中的紧密连接蛋白和肠道通透性，导致肠腔内容物通过上皮屏障刺激肠道中促炎细胞因子释放^［33］。微生物菌群可减轻肠道慢性炎症反应，长期高血压会削弱其能力，导致肠上皮炎症疾病^［33］。此外，高血压还可以激活造血干细胞的增殖、动员和分化，从而促进肠道促炎细胞更新，诱发IBD发生^［34］。高血压通过影响肠道菌群对IBD发展起推动作用，其相关机制仍需更多研究证实。

3 IBD与糖尿病

糖尿病的发病机制包括胰岛素抵抗及胰腺β细胞功能丧失。研究发现，2型糖尿病患者患IBD的风险显著增加，其可能与高血糖破坏肠道黏膜屏障、肠内皮能量代谢及肠道感染等相关^［35］。内皮细胞能量代谢主要依靠糖酵解，当血浆中葡萄糖浓度急性或慢性升高时可以激活细胞质和线粒体中除糖酵解外的其他代谢反应，释放活性氧，增加肠道氧化应激，促进肠道的炎症反应^［36］。THAISS C A等^［37］研究发现，高血糖通过影响肠上皮细胞的双向葡萄糖转运蛋白GLUT2转录，损害黏膜屏障紧密连接的完整性来驱动肠道屏障通透性，同时高血糖还会促进肠腔内微生物生长而增加肠道感染的风险。有效的糖尿病管理可能会降低IBD的发病风险及疾病严重程度。一项回顾性研究发现，使用二甲双胍可以降低2型糖尿病患者合并IBD的风险，并且提出二甲双胍可以通过抑制转录激活因子3及白介素17A表达减轻IBD肠道炎症^［38］。

关于IBD促进糖尿病的发病机制研究较少，认为其是通过治疗药物影响血糖。糖皮质激素是活动性IBD的首选治疗方法。胰岛素抵抗及糖耐量受损与糖皮质激素的长期使用有关，长期使用激素导致糖尿病患者的血糖水平难以控制及糖尿病并发症发生。在需要激素治疗的IBD患者中，直肠给药可以作为首选途径，合并糖尿病的IBD患者应尽快改变治疗方案以减少对血糖的影响。英国糖尿病协会建议需要长期激素用药的患者至少监测3个月的空腹血糖及糖化血红蛋白^［39］。越来越多证据表明，TNF-α增加可能直接导致胰岛素抵抗水平升高，在一项小型研究中，抗TNF-α治疗对非糖尿病非肥胖的IBD胰岛素敏感性有积极影响，且认为很大程度可以停用胰岛素治疗^［40］。因此临床医师需要考虑IBD相关药物对IBD糖尿病患者血糖控制的影响。IBD与糖尿病之间的真正关联仍有待验证，两者之间的作用机制仍需进行进一步研究。

4 IBD与肾结石

4%～23%的IBD会出现肾脏及泌尿系统受累，肾脏受累表现多样，包括肾结石、肾小管间质性疾病、IgA肾炎、糖尿病肾病、淀粉样变性等^［41］。肾结石是IBD中最常见的肾脏受累形式，主要为草酸盐结石与尿酸结石。草酸盐在体内堆积主要是由肠道炎症引起，广泛的活动性小肠炎症引起脂肪吸收不良导致肠腔内与草酸盐结合的游离钙减少，从而出现肠道高草酸尿症。草酸盐从肠腔进一步扩散至血液中，并在肾脏中形成高草酸尿症及草酸钙结石。甲酸草酸杆菌为一种依赖草酸盐的革兰氏阴性厌氧菌，其在IBD患者结肠中定植率低，也会引起肠道高草酸血症^［42］。IBD中高尿酸血症的病因一直是广泛研究的焦点，目前存在两种观点，一种是微生物菌群丰度影响尿酸代谢：受肠道菌群的影响，IBD患者基本上缺乏色氨酸（Tryptophan，TRP）^［43］，而TRP缺陷的人群也被发现尿酸水平较高，因此认为TRP缺乏可能为高尿酸血症和IBD之间的联系，这种联系尚未在临床研究中得到证实。在IBD患者中新发现了一种共生微生物群酿酒酵母菌，它在调节嘌呤代谢中起作用，可以引起IBD患者尿酸代谢异常^［44］。另一种是ATP结合盒转运蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC）基因缺陷，其为IBD患者合并高尿酸血症的重要病因，这一观点仍有争议。有学者^［45］认为，尿酸的排泄主要受近端小管和肠黏膜上的ABC调节，而IBD患者中ABC表达减少，从而出现高尿酸血症。但有学者^［46］在ABC基因敲除小鼠中仍能观察到肾脏的尿酸盐排泄，这个观点是否成立仍需要更多研究去证实。

在IBD中，肾结石可能与慢性炎症性肠病本身有关，也可能与该疾病的药物和手术治疗有关。最常用的治疗IBD药物美沙拉嗪被认为可生成含有该药物复合物的肾结石，长期服用美沙拉嗪的IBD患者尿结石中含85%美沙拉嗪成分，在停用美沙拉嗪后肾绞痛的症状不久也得到了缓解，目前美沙拉嗪相关性结石的机理尚不清楚^［47］。长期使用激素会导致体内水钠潴留，尿中草酸盐浓度升高，形成草酸盐结石。同时还会引起高钙尿症和骨质疏松症，增加患者尿钙沉积形成结石^［48］。抗TNF-α治疗也会增加IBD结石形成的风险^［4］。研究表明CD患者比UC患者患肾结石的风险更高^［49］，这可能与CD患者肠道炎症的范围更广相关。术后活动量减少也是肾结石的危险因素之一。目前暂无相关指南指导如何预防IBD患者出现肾结石，较高的蛋白质摄入量及补充脂溶性维生素（维生素A、D、E和K）可以减少IBD合并肾结石的风险^［50］。肾结石患者易出现尿路感染及肾积水，最终发展为尿毒症。因此在随访过程中，只能通过监测IBD患者的泌尿系超声及肾功能指标来预防并尽早处理并发症。

5 IBD与非酒精性脂肪性肝病

越来越多的学者认为非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）为炎症性肠病营养不良的另一个表现，NAFLD也被认为是代谢性疾病在肝脏的表现^［51］。肝脂肪变性主要是由胰岛素抵抗和脂肪浸润等相关代谢紊乱发展而来，氧化损伤、免疫激活和细胞凋亡等过程进一步加重肝损伤和纤维化。在IBD中NAFLDA的患病率为30.7%^［52］，并有13.65%会发展为重症肝炎。微量元素、遗传易感性及肠-肝轴被认为是IBD相关NAFLD的发病机制。

IBD患者体内循环的维生素D水平在NAFLD中的潜在作用被发现，维生素D被认为参与肝脏的脂质代谢^［53］，其可通过PPAR-α信号通路调节脂肪酸摄取和脂肪酸的β氧化，从而缓解肝脂肪变性，高水平的维生素D又被认为是NAFLD的保护因子。维生素D缺乏被认为是IBD相关NAFLDA发病的诱因。先天遗传易感性也参与IBD和NAFLD之间的联系。含Patatin样磷脂酶结构域3（Patatin like phospholipase domain containing 3，PNPLA3）蛋白是一种参与肝内脂质代谢的重要脂肪酶，其突变型PNPLA3 148M被认为是早期肝脏损伤的常见遗传因素，而意大利的2项队列研究中发现，IBD患者中PNPLA3 148M基因携带者比例高于正常人群，并认为这类人群患脂肪肝和高谷丙转氨酶的风险更大^［54］。

微生物菌群及微生物的代谢产物（SCFA、胆汁酸）通过肠-肝轴对NAFLD和IBD的病理生理学也起着至关重要的作用。IBD可以破坏肠道黏膜屏障的完整性，过度激活肠道免疫应答，而肠道屏障的破坏是引发肝损伤进展的第一步。微生物菌群改变引起肠道黏膜通透性增加，激活免疫细胞中的病原相关分子模式，LPS与Toll样受体相互作用激活核因子κB蛋白等，从而触发NAFLD经典的炎症级联反应^［55］。丁酸盐可以通过细胞表面G蛋白偶联受体信号通路激活控制免疫功能的信号级联，还能抑制组蛋白去乙酰化酶活性，从而控制LPS诱导TLR和干扰素等炎症因子表达，显著改善炎症反应，降低肝脏氧化应激水平^［56］。另一种微生物代谢产物胆汁酸可以改变脂质代谢引起肝脂肪变性，已有证据^［57］表明，NAFLD与血清初级胆汁酸和次级胆汁酸水平降低有关。IBD体内的肠道菌群失调引起胆汁酸比例发生变化，导致法尼醇X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体信号传导减少以及NAFLD的发展^［57］。微生物本身及其代谢产物作为桥梁联系着IBD与NAFLD。

不仅IBD本身机制促进了NALFD的发生，其治疗药物也参与了NAFLD的发展。皮质类固醇激素被认为参与NAFLD所有阶段的发病机制，通过动员脂质，增加脂肪酸的转运，在肝细胞中诱导脂肪生成和脂肪变性^［58］。TNF-α作为IBD发病的关键因子，其通过延长炎症过程诱导肝星状细胞局部增殖和活化，参与NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎的进展^［59］。抗TNF-α药物被发现对严重的肝脂肪变性具有保护作用^［59］。需要慎重考虑的是，免疫制剂会增加病毒性肝炎的风险，因此需要多方面评估后用药以取得最大获益。在随访过程中，定期监测转氨酶，在持续转氨酶升高不降的情况下，弹性瞬时成像可以成为进一步评估病情的重要工具。

NAFLD是一种与高脂肪饮食相关的疾病，以低纤维和高脂肪摄入为特征的西方饮食会加重NAFLD的肠道炎症，而地中海饮食已被证实可以改善NAFLD，现在也被认为可以维持肠道菌群生态平衡，从而缓解IBD的疾病活动度及提高患者的生活质量^［60］。NAFLD与IBD患者再入院情况、病情严重程度及临床结局有关，早期诊断和适当的营养指导对于预防IBD合并NAFLD的发生是必要的。

6 小结及展望

代谢性疾病的发病机制已被发现与肠道屏障功能障碍、肠道免疫功能失调和肠道微生物菌群改变及先天遗传易感性有关，这些也都是IBD发病的危险因素。IBD与代谢性疾病的发病机制存在着重叠因素。关于IBD合并代谢性疾病的研究较少，了解两种疾病之间可能存在的分子学和病理生理学的关系，并将这种可能存在的联系运用到临床实践治疗中仍需要更深入的研究。微生物生态失调是IBD和代谢性疾病发病的共同原因之一，而在IBD中肠道屏障的破坏亦可通过肝-肠轴和脑-肠轴对肝脏及神经系统造成影响，因此如何纠正肠道菌群失调来保持肠道健康，预防IBD合并代谢性疾病的发生可能作为后续药物的研究重点。

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