基于术前病理和增强CT影像的口腔癌淋巴结转移诊断

Preoperative pathological and CT radiomics features for diagnosing lymph node metastasis in oral cancer

摘要

目的 研究将口腔癌患者术前临床病理资料与CT影像组学特征相结合的口腔癌淋巴结转移（Lymph node metastasis，LNM）诊断的临床价值。 方法 回顾性分析2016年1月至2023年3月确诊为口腔癌的295例患者的临床、病理和影像学资料。排除数据不全和影像不清晰病例后，最终纳入218例，随机分为训练组和验证组（训练组152例，验证组66例）。2名经验丰富的影像科医师使用ITK-SNAP软件标注出肿瘤和淋巴结转移的感兴趣区域（Regions of interest，ROI）。构建2个独立分支：一个使用多层感知器（Multilayer perceptron，MLP）对CT数据进行特征提取和降维，另一个提取临床病理特征。在多层感知器的第三层神经网络中，将临床病理特征和影像组学特征进行融合，最终构建一个基于临床病理特征和影像组学特征的口腔癌淋巴结转移诊断模型。 结果 结合临床病理特征和影像组学特征的模型在诊断口腔癌淋巴结转移方面表现良好，训练组和验证组曲线下面积（Area under the curve，AUC）分别为0.997和0.961。临床病理-影像组学模型的校准曲线和决策曲线均优于单独的影像组学模型和临床病理模型。 结论 结合术前临床病理特征和CT影像组学特征构建的模型在预测口腔癌淋巴结转移方面表现出较高的效能，有望在临床实践中广泛应用，以推动淋巴结转移诊断的精准化和个性化发展。

Abstract

Objective : To explore the clinical value of combining preoperative clinical pathological data and CT radiomic features for diagnosing lymph node metastasis （LNM） in patients with oral cancer. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical， pathological， and imaging data of 295 patients diagnosed with oral cancer from January 2016 to March 2023. After excluding patients with incomplete data and unclear imaging， 218 cases were included in the study. They were randomly divided into training group and validation group （training group： 152 cases， validation group： 66 cases）. Two experienced radiologists used ITK-SNAP software to delineate the regions of interest （ROI） for tumors and lymph node metastasis. Subsequently， two independent branches were constructed： one branch used a multilayer perceptron （MLP） for feature extraction and dimensionality reduction of the CT data， while the other branch extracted clinical pathological features. In the third layer of the MLP neural network， these two types of features were integrated to ultimately construct a diagnostic model for lymph node metastasis in oral cancer， based on clinical pathological features and radiomic features. Results The model combining clinical pathological features and radiomic features performed well in diagnosing lymph node metastasis in oral cancer， with area under the curve （AUC） of 0.997 and 0.961 for the training and validation sets， respectively. The calibration curve and decision curve of the clinical pathological-radiomic model outperformed those of the radiomic model and the clinical pathological model alone. Conclusion The model constructed by combining preoperative CT and clinical pathological features demonstrated high efficiency in predicting lymph node metastasis in oral cancer. It has the potential for widespread application in clinical practice， promoting the precision and personalization of lymph node metastasis diagnosis.

Graphical abstract

关键词

口腔癌 / 淋巴结转移 / 影像组学 / 预测

Key words

Oral cancer / Lymph node metastasis / Radiomics / Prediction

口腔癌是常见的恶性肿瘤之一，约有10%的患者在初诊时已存在远处转移现象，病死率高^［1-2］。尽管口腔癌早期复发率随着治疗手段的丰富有所降低，但仍因其早期的淋巴结转移影响了患者的预后^［3-4］。目前，术中淋巴结活检仍是口腔癌淋巴结诊断的金标准，然而以局部区域的组织病理为金标准的淋巴结分期在反映肿瘤侵袭性上存在一定局限性。欧洲肿瘤内科学会发布的头颈部癌症临床实践指南指出，为避免因漏检而导致口腔癌分期不足应至少检测12枚淋巴结^［5］。然而，可清扫的淋巴结数量和位置随患者年龄、性别、肿瘤分级和肿瘤部位的改变而变化^［6］。尽管影像学能够识别淋巴结的大小和形态等特征，但在评估其是否存在转移，尤其是隐匿性转移时，仍存在一定的主观性和判断困难。因此，迫切需要开发更准确且非侵入性的预测方法来评估口腔癌患者颈部淋巴结的转移情况。

影像组学通过将医学图像转化为定量数据并提取成像特征能够捕获病灶的微小变化，在诊断颈部淋巴结转移上可以有效捕捉细微的影像学变化，因而得到广泛应用^［7］。但在口腔癌领域影像组学对于淋巴结转移的评估鲜有报道。CT具有较好的多平面成像能力，是术前评估淋巴结转移的主要检查方法之一^［8］。本研究拟整合术前临床病理特征与CT影像组学特征，构建有效的组合模型，以提高口腔癌淋巴结转移的诊断效能。现报告如下。

1 资料与方法

1.1　一般资料

收集2016年1月至2023年8月在皖南医学院第一附属医院口腔颌面外科就诊的所有符合条件的口腔癌患者临床资料，包括：⑴年龄、体重、体质量指数（Body mass index，BMI）、饮酒情况、吸烟情况、血液学和血液生化指标；⑵影像学资料：肿瘤位置、肿瘤分期、影像学检查显示的颈部淋巴结转移情况、肿瘤边界及其形状、增强CT参数；⑶病理学资料：淋巴结转移情况、肿瘤分化程度。

纳入标准：⑴经CT确诊的口腔癌患者；⑵在CT扫描后接受病理检查的患者；⑶在完成检查后1～2周内接受口腔癌手术的患者。排除标准：⑴手术病理诊断为良性病变的患者；⑵缺乏术中淋巴结病理的患者。术中淋巴结清扫后的病理结果被视为口腔癌淋巴结转移的金标准。最终纳入218例患者（其中包括单侧转移40例和双侧转移56例共96例，另有无淋巴结转移122例），随机分为训练组和验证组（训练组152例，验证组66例）。本研究经皖南医学院伦理委员会批准（编号：2023伦审第216号）。

1.2　方法

1.2.1　CT成像数据采集

所有患者在术前1周内接受了飞利浦Brilliance 64层螺旋CT扫描。患者需屏气，完成屏气后进行扫描，仰卧，以听觉眼角线为基线，从颅底到上胸锁骨进行扫描。首先进行平扫，然后通过肘静脉注入80～100 mL碘克沙醇（按1.5 mL·kg^-1计算），注射后在30 s、60 s和180 s分别进行动脉期、静脉期和延迟期扫描。扫描结束后，在门静脉期进行1.5 mm薄层重建，并使用标准卷积核将其重建为512×512像素，随后将CT影像通过PACS导出并保存为DICOM格式。为消除不同CT设备的图像差异，所有CT图像通过3次样条插值重新采样至1 mm×1 mm×1 mm的间距。参数设定为：层厚0.9 mm，层间距0.9 mm，管电压120 kV，管电流250 mA，扫描速度0.75 s/转，并使用骨窗评估。

1.2.2　淋巴结区域分割

本研究采用“全或无”的影像对照病理标记法。以术中口腔癌淋巴结转移的病理报告有无淋巴结转移为依据，对CT图像进行勾画，对3个解剖平面分别沿淋巴结轮廓逐层勾画，每个淋巴结的完整连续轴位图像被提取，并用不同颜色标记。对于融合的转移淋巴结，使用相同颜色标记并计数为1。阳性淋巴结是指通过病理学检查确认，并可以在CT图像上分辨的淋巴结。病理检查显示有转移但CT图像上无法识别的微小转移淋巴结，则不进行标注。

图像分析由2名具有超过5年放射诊断经验的医师采用双盲法进行。其中1名医师基于ITK-SNAP软件避开囊变和坏死区域手动勾画淋巴结最大层面的感兴趣区域（Region of interest，ROI），分别观察并记录肿块的大小、密度、形态、边界、增强特征、钙化、坏死或囊变情况、淋巴结状况、侵犯情况及血管分布等参数，并逐层校正这些数据。超过30 d，采用简单随机抽样法抽取50例患者，间隔1个月后2名医师进行相同操作，通过组内和组间相关系数（Intraclass correlation coefficients，ICCs）评估特征提取的一致性。ICCs值超过0.80被认为具有良好的一致性。

1.2.3　特征提取与模型构建

对于CT特征使用pyradiomics库分别提取影像组学特征（强度、形状、纹理、滤波）共1 130个特征。其中初始特征由107个原始特征、279个拉普拉斯高斯（Laplacian of gaussian，LoG）特征和744个小波特征组成（包含14个形状特征、18个直方图特征和75个纹理特征）。具体来说，纹理特征又包括24个灰度共生矩阵（Gray level co-occurrence matrix，GLCM）特征、16个灰度运行长度矩阵（Gray level run length matrix，GLRLM）特征、16个灰度大小区域矩阵（Gray level size zone matrix，GLSZM）特征、14个灰度差矩阵（Gray level dependence matrix，GLDM）特征和5个邻域灰度差矩阵（Neighboring gray tone difference matrix，NGTDM）特征。LoG滤波器使用1核、2核和3核大小来提取特征，小波滤波器经过配置后计算小波特征，每层分解产生8个子波，最终分别获得279个LoG特征和744个小波特征。

在特征筛选过程中，采用了LASSO回归（最小绝对收缩与选择算子）方法，通过L1正则化收缩回归系数，自动筛选出与目标变量相关性较强的特征，从而有效减少特征维度，去除了冗余特征，提升了模型的预测能力和稳定性。在模型构建部分包括3种对比模型：第一种是临床预测模型，即通过筛选其中具有显著性差异的临床病理因素（P＜0.05）利用逻辑回归构建口腔癌淋巴结转移的临床预测模型；第二种是影像组学模型，利用筛选后的放射学特征基于支持向量机进行构建；第三种即组合模型，首先，CT影像通过手动勾画感兴趣区域（Region of interest，ROI），提取出强度、形状、纹理等特征；病理图像也经过类似处理，提取临床病理特征。然后，这些特征分别进入多层感知器的第一层进行初步特征提取和降维。接着，第二层和第三层进一步处理这些特征。最后在第三层进行特征融合，融合后的综合特征输入到全连接层，构建用于诊断口腔癌淋巴结转移的模型。

1.3　统计学处理

利用R软件和SPSS 25.0软件进行分析，采用Python V.3.7.7构建多层感知器。计量资料以\overline{x}±s或M（P25，P75）表示，计数资料以频数表示。连续变量采用t检验和Mann-Whitney U检验，分类变量采用Pearsonχ²检验，最终通过曲线下面积（Area under the curve，AUC）评价口腔癌淋巴结转移诊断效果及其性能。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1　患者一般资料比较

共纳入218例患者，平均年龄（59.6±16.9）岁，其中男162例，女56例。训练组和验证组淋巴结阴性与阳性患者在年龄、性别、BMI、饮酒史、吸烟史、家族史及血液指标等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。而训练组和验证组淋巴结阴性与阳性患者在组织学类型、病变部位、肿瘤分期和分化程度上差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

多变量分析结果显示，在口腔癌淋巴结转移的诊断中肿瘤分期和分化程度是影响独立预测因素（图1）。因此，将这2个因素与病变部位和吸烟史相结合，构建临床病理模型作为基线。然而，临床病理模型在训练组和验证组的AUC值分别为0.672和0.634（表2），显示出临床病理模型无法有效捕捉口腔癌淋巴结转移的细节特征。

2.2　影像组学特征选择与模型构建

通过LASSO回归筛选Original_Shape、Original_First Order Histogram Feature、Original_GLCM、Original_GLDM、Original_GLRLM、Original_GLSZM、Original_NGTDM、小波变换和LoG变换等9类影像组学特征被纳入支持向量机模型，并利用其建立口腔癌淋巴结转移诊断的影像组学模型。影像组学模型在验证组的AUC分别为0.815（表2）。此外，验证组的校准曲线和决策曲线表明，影像组学模型相比临床模型具有更好的效果（图2）。

2.3　临床病理和影像组学组合模型

使用多层感知器（Multilayer perceptron，MLP）分析3层隐藏层网络的影像特征，构建影像组学特征模型。在集成模型构建中，影像特征被导入到输入层1，在经过3层网络后，与临床病理特征一起被加入第4层网络（图3）。

与单一模型相比，结合临床病理特征的影像组学模型在诊断性能上有所提升。训练组的AUC为0.997，验证组的AUC为0.961.此外，组合模型的校准曲线和决策曲线均显示出优于单独的影像组学模型效果。为验证模型间差异的统计学意义，采用DeLong检验比较了不同模型的ROC曲线。结果显示，组合模型在AUC值上显著优于单独的影像组学模型，验证了其优越性（图2）。同时组合模型的诊断精度也优于临床病理模型、影像组学模型（图4）。

3 讨论

口腔癌颈部淋巴结转移不仅反映了病情的进展程度与肿瘤的侵袭性，还对疾病的分期判定、治疗方案选择及预后评估具有重要影响。对口腔癌的分期、治疗和预后有重要影响。淋巴结阳性表明口腔癌具有侵袭性，预后较差，对于术中治疗和术后管理都提出了更精准的需求^［9］。术前病理检查是口腔癌患者的常规程序，但由于其有创性及获取淋巴结病灶组织困难，使患者的颈部淋巴结情况难以在术前进行准确判断。CT因其快速成像、经济和便捷等优势广泛应用于口腔癌诊断中。对于明显淋巴结转移的患者，CT通常表现为淋巴结坏死、分叶状结构，淋巴结直径超过2 cm，且增强后显示明显不均匀强化。但也有部分淋巴结转移患者CT影像表现无特异性，易与无转移患者混淆^［10］。目前，影像组学方法在口腔癌辅助诊断中应用较少，尤其是对于口腔癌淋巴结转移的辅助诊断更是鲜有报道。本研究组合模型诊断口腔癌患者的淋巴结转移情况表现出良好效果，训练组和验证组的AUC值分别为0.997和0.961。

研究表明，口腔癌淋巴结转移均以舌癌最多见，颊部和唇部是第二、第三常见的部位^［11］。这可能是由于不良生活习惯多发生在颊黏膜和下唇前庭沟区域，易对颊黏膜造成持续的机械性或化学性刺激。本研究也论证了该观点，但在进一步多因素分析时认为癌变部位并非独立预测因素。DE ALMEIDA J R等^［12］指出，随着T期的增加，淋巴结转移的概率显著上升，患者的预后生存率也随之降低。这可能是由于肿瘤体积增大，导致浸润深度加深，从而增加了淋巴结转移的可能性。本研究通过单因素和多因素分析也同样论证了该观点。同时，有研究^［13］指出，淋巴结转移好发于低分化肿瘤中。但本研究发现组织分化类型并不是诊断口腔癌淋巴结转移的独立预测因素，这可能是因为数据收集中口腔鳞癌占了大多数，不能完全有效展示影响性。

近年来，影像组学通过相关算法提取图像中高维复杂的影像学特征在临床决策中表现出良好的诊断效果，在淋巴结诊断方面广泛应用^［14-17］。然而，由于在影像学特征上良性和恶性淋巴结高度相似，使仅依赖于影像学评估转移性淋巴结的准确率受限。外科手术也因淋巴结解剖变异、医师经验等问题易遗漏潜在的转移性淋巴结，造成病理淋巴结诊断不足。考虑到组织病理学和CT不仅在诊断淋巴结上具有相关性，其在反映肿瘤侵袭性与预后方面也存在一定的互补关系。因此，本研究构建了临床病理-影像组学特征模型，结果显示，基于口腔癌患者术前的临床病理和CT资料通过MLP实现数据特征的信息互补，可增强对淋巴结细微病灶的识别能力，从而提高诊断准确性。

但本研究存在一定的局限性：⑴研究选取的数据集较为单一，限制了模型的推广和应用；⑵数据集收集时间跨度较长，数据存在一定的异质性，特别是影像参数可能会影响影像组学特征的稳定性和一致性；⑶淋巴结转移的诊断未进行分子层面的探索。

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基金资助

国家自然科学基金项目(11801199)

安徽省自然科学基金项目(1908085QA30)

皖南医学院中青年重点科研项目(WK2023ZZD04)