黑色素瘤缺乏因子2样受体在机体抗细菌和真菌感染中的作用

Research progress on the role of AIM2 like receptors in host defense against bacterial and fungal infections

摘要

机体的先天免疫应答是抵抗病原体感染的第一道防线。黑色素瘤缺乏因子2（Absent in melanoma 2， AIM2）样受体（AIM2-like receptors，ALRs）作为胞内DNA识别受体家族的核心成员，通过感知病原体或宿主源性DNA在天然免疫防御中发挥关键作用。尽管ALRs在抗病毒免疫中的机制已较为明确，但其在细菌和真菌感染中的调控网络及功能异质性仍缺乏系统性总结。本文整合近年研究进展，从细菌和真菌两方面系统阐述AIM2及其家族成员在抗病原体感染中的作用机制。AIM2通过组装炎症小体（招募ASC并结合pro-Caspase-1）激活Caspase-1，诱导细胞焦亡和促炎细胞因子释放，从而发挥抗感染作用；而IFI16等成员可通过非炎症小体依赖途径（如直接结合病原体DNA干扰复制，或激活cGAS-STING通路介导的Ⅰ型干扰素应答）发挥广谱抗感染效应。这些研究提示ALRs家族能够通过多种机制协同调控抗感染免疫，其对病原体DNA的选择性识别机制为感染性疾病的靶向干预提供了新思路。

Abstract

The innate immune response serves as the primary defense against pathogenic infections， with AIM2-like receptors （ALRs） representing pivotal components of the intracellular DNA-sensing receptor family. These receptors detect pathogen-derived or host-derived DNA， thereby contributing to intrinsic immune defense mechanisms. Although the role of ALRs in antiviral immunity has been well characterized， their regulatory networks and functional heterogeneity in bacterial and fungal infections remain insufficiently summarized. This review integrates recent advances to systematically elucidate the mechanisms of AIM2 and its family members against bacterial and fungal pathogens. Speci fically， AIM2 exerts anti-infective effects by inflammasome assembly （recruiting ASC and activating Caspase-1 through pro-Caspase-1 binding）， leading to pyroptosis and proinflammatory cytokine release， whereas other members like IFI16 mediate broad-spectrum antimicrobial activity via inflammasome-independent pathways， such as direct pathogen DNA binding to inhibit replication or cGAS-STING-mediated type Ⅰ interferon responses. These findings demonstrate that ALRs coordinately regulate anti-infection immunity through multimodal mechanisms， and their pathogen-specific DNA recognition patterns offer novel perspectives for targeted therapeutic interventions against infectious diseases.

Graphical abstract

关键词

黑色素瘤缺乏因子2样受体 / 细菌感染 / 真菌感染 / 炎症小体 / 免疫调节

Key words

Absent in melanoma 2-like receptors / Bacterial infection / Fungal infection / Inflammasome / Immune regulation

先天性免疫是人体抵御外来入侵者的第一道防线。在先天性免疫反应中，模式识别受体（Pattern recognition receptors， PRRs）发挥关键作用，它们能够识别病原体相关分子模式（Pathogen associated molecular patterns， PAMPs），激活下游信号通路。根据蛋白质结构域的同源性，PRR主要分为5个家族：Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）、C型凝集素受体（C-type lectin-like receptors，CLRs）、NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）、RIG-Ⅰ样受体（RIG-Ⅰ like receptors，RLRs）和黑色素瘤缺乏因子2（Absent in melanoma 2， AIM2）样受体（AIM2-like receptors，ALRs）^［1-2］。这些受体通过不同的机制识别病原体，激活下游信号通路，活化免疫细胞，从而有效清除病原体。

ALRs家族主要包括AIM2、干扰素γ诱导蛋白16（Interferon gamma inducible protein 16，IFI16）和IFI16小鼠同源蛋白干扰素诱导蛋白204（Interferon-inducible protein 204，IFI204）等成员，是细胞内DNA传感器，广泛参与机体抗病毒和肿瘤等疾病的调控^［3-4］。AIM2能够识别细胞质中的双链DNA（Double-stranded DNA， dsDNA），激活炎症小体，导致细胞焦亡和炎症因子释放，从而在抗病毒免疫中发挥作用^［3］。IFI16能够识别病毒DNA和宿主DNA，参与细胞凋亡和炎症反应的调控^［4］。尽管ALRs在病毒和肿瘤中的作用研究取得了较多进展，但其在细菌和真菌感染中的作用研究较少。因此，本文就ALRs在细菌和真菌感染中的作用机制进行总结，为开发ALRs在机体抗细菌和真菌感染的免疫治疗策略提供相关依据。

1 ALRs结构及生物活性

1.1　AIM2

研究人员在UACC903人类黑色素瘤细胞系的肿瘤抑制因子筛选中发现了AIM2^［2］。AIM2分子由337个氨基酸残基组成，具有典型的PYHIN家族蛋白结构特征，其N端为PYD结构域，C端为HIN-200结构域^［3］。PYD结构域是一种死亡折叠结构，由6个独立的螺旋束组成。这种结构广泛存在于参与凋亡或炎症的蛋白质中，它能促进蛋白质与蛋白质之间的相互作用，使AIM2炎症小体寡聚化。AIM2的PYD结构域与ASC的PYD结构域直接相连。这2种蛋白的PYD结构域相互作用，使AIM2炎症小体寡聚化。HIN-200结构域中的OB折叠与dsDNA结合。每个OB折叠由70～80个氨基酸残基组成，形成β-折叠桶状结构，结合包括寡糖、寡核苷酸、蛋白质和金属离子在内的多种配体^［4］。AIM2炎症小体可感知细胞质中的DNA，在宿主防御细菌和病毒疾病的过程中发挥重要作用。

在病原体感染过程中，微生物DNA会释放到宿主细胞质中，被特定的PRRs识别。AIM2能够识别来自病毒、细菌等细胞内病原体的DNA以及异常宿主DNA。一旦AIM2与DNA结合，通过其PYD结构域与ASC蛋白相互作用，形成AIM2炎症小体，激活Caspase-1，导致效应细胞因子（如IL-1β和IL-18）的成熟和释放，同时诱导细胞焦亡，保护宿主免受微生物入侵^［5］。

目前已知AIM2炎症小体有经典和非经典2种激活途径^［6-7］。在经典途径中，DNA与AIM2结合以诱导炎症小体组装激活，这种激活快速且不需要Ⅰ型干扰素的活性，常见于细菌感染。当细胞内细菌逃逸出吞噬泡并释放出少量DNA时，即可触发AIM2炎症小体的经典途径激活^［6］。在非经典途径中，细胞质DNA通过激活环状GMP-AMP合成酶（Cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）和干扰素诱导蛋白，驱动Ⅰ型干扰素产生。cGAS催化合成cGAMP，进而激活STING通路，最终诱导Ⅰ型干扰素的表达^［7］。IFI204作为辅助因子，能够增强cGAS对DNA的识别能力，协同促进Ⅰ型干扰素激活。Ⅰ型干扰素以自分泌方式与Ⅰ型干扰素受体结合，通过Ⅰ型干扰素/干扰素调节因子1（Interferon regulatory factor 1，IRF1）轴诱导下游干扰素刺激基因（Interferon-stimulated genes，ISGs）的表达，如鸟苷酸结合蛋白和免疫相关GTP酶家族成员B10，其介导的细菌溶解释放大量细菌DNA，从而被AIM2识别^［8］。

需要注意的是，尽管AIM2能够识别多种疾病相关DNA，但因缺乏序列特异性，无法区分微生物DNA和宿主DNA，这导致其在宿主体内可能发挥有益或有害的双重作用^［9］。

1.2　IFI16

ALRs家族另一成员IFI16属于干扰素诱导蛋白家族，其分子的N端包含1个PYD结构域，C端HIN-200结构域有2个OB折叠区，可介导dsDNA和单链DNA（Single-stranded DNA， ssDNA）的识别与结合^［10］。IFI16蛋白通过PYD与ASC蛋白相互作用，形成IFI16-ASC炎症小体。PYD结构域位于IFI16的N端，可调节细胞核中与细胞死亡相关的特定转录因子活性，参与细胞凋亡调控。其中，IFI16的HIN-200结构域既能识别dsDNA，也能识别ssDNA。另外，IFI16是细胞核及细胞质DNA传感器^［11-12］。研究表明，IFI16在卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染期间能够诱导人体细胞中炎症小体激活，IFI16通过直接识别细胞核中的dsDNA，形成炎症小体复合物转运至细胞质，通过激活Caspase-1介导细胞焦亡和炎症反应，从而在宿主的抗病毒免疫中发挥重要作用^［13-14］。

此外，IFI16能通过内质网相关蛋白STING途径介导Ⅰ型干扰素表达。研究表明，多数依赖STING的DNA传感器通过STING-TBK1-IRF3信号通路传递免疫信号，诱导Ⅰ型干扰素产生^［14-15］。IFI16在识别外源dsDNA后，与内质网蛋白STING结合，招募TBK1，进一步促使NF-κB和干扰素调节因子3（Interferon regulatory factor 3， IRF3）磷酸化。而后，NF-κB和IRF3转运至细胞核，激活IFN-β转录和表达^［16］。ALRs家族识别细菌、真菌、病毒相关机制如图1所示。

总的来说，ALRs家族是一类独特的PRRs，绝大多数分布在细胞质和细胞核内，能够通过其特有的HIN-200结构域直接识别胞质或核内的双链DNA（包括病毒DNA或自身损伤释放的DNA）。与其他PRRs不同，ALRs是唯一以dsDNA为直接配体的PRR家族，填补了免疫系统对胞内DNA监测的空白。在功能上，ALRs可分为2类：炎症小体激活型（如AIM2通过诱导细胞焦亡促进炎症反应）和干扰素信号激活型（如IFI16通过STING通路启动抗病毒免疫），这种双重作用机制使其在抗感染和自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮）中发挥关键作用。因此，在既往的研究中大部分与抗病毒、自身免疫相关，近年来随着对ALRs研究的深入，ALRs家族在细菌和真菌中的作用逐渐明确，本文对其在细菌和真菌中的研究进行梳理，以期为将来的研究提供参考。

2 ALRs在真菌感染中的作用

ALRs，尤其是AIM2，在真菌感染过程中发挥重要作用，其作用机制具有病原体特异性。既往以小鼠白念珠菌（Candida albicans， C.albicans）系统性感染模型为对象，通过构建巨噬细胞条件敲除AIM2基因的小鼠动物模型并开展巨噬细胞清除实验发现：AIM2会激活AKT信号通路，进而促进巨噬细胞凋亡。而这种凋亡现象会导致小鼠系统性感染程度加重^［17］。研究发现，AIM2在宿主抵抗C.albicans感染中发挥损伤作用。但有研究^［18］报道，AIM2以及NLRP3炎症小体通过介导IL-1β和IL-18炎症因子释放在宿主抗烟曲霉菌肺部感染中发挥协同保护作用。进一步研究发现，小鼠巨噬细胞感染烟曲霉（Aspergillus fumigatus， A.fumigatu）后，通过2条途径激活IRGB10蛋白：一条是TLRs-Myd88-IRGB10-TRRIF途径，另一条是CLRs-Syk-Card9-Malt1途径，这2条途径共同作用能调节IRF1表达，进而激活下游NLRP3和AIM2炎症小体，在宿主抵抗A.fumigatu肺部感染时发挥协同保护作用^［8］。导致AIM2在宿主抗真菌感染中呈现双重作用的原因，可能是不同病原体触发AIM2激活的信号通路存在差异。当AIM2炎症小体被激活时，其通过介导炎症因子释放发挥保护作用；而AIM2若通过激活AKT信号通路介导巨噬细胞凋亡，会导致宿主免疫功能受损，对宿主产生有害效应。

目前关于IFI16在真菌感染中的直接作用尚未见研究报道。但基于IFI16在病毒和细菌感染中的已知功能，推测其在真菌感染中可能通过DNA识别与免疫激活、调控细胞死亡以及与STING通路的协同作用等机制发挥作用，未来的研究可进一步探索其在真菌感染中的具体作用。其他ALRs家族成员如IFI204等在真菌感染中的研究较少，有待进一步探索。总之，ALRs在真菌感染中的作用机制多样，其功能取决于病原体种类、感染阶段及宿主信号通路等因素，未来研究需要进一步深入解析其在不同真菌感染中的具体作用及机制，为开发针对真菌感染的免疫治疗策略提供理论依据。

3 ALRs在细菌感染中的作用

3.1　AIM2在细菌感染中的作用

3.1.1　幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， H.pylori）感染

AIM2在H.pylori感染过程中具有双重作用。有研究^［19］报道，在小鼠慢性H.pylori感染模型中，AIM2会通过激活炎症小体产生2种效应：一是促进免疫细胞和胃上皮细胞增殖，二是抑制细胞凋亡，这些效应会加重炎症反应和组织损伤，进而推动幽门螺杆菌相关胃疾病的发展。在H.pylori引起的消化性溃疡患者中，AIM2表达水平与疾病进展呈负相关，即AIM2表达越高，疾病进展越慢。研究发现，H.pylori感染导致胃炎患者AIM2基因表达低于H.pylori感染导致消化性溃疡患者，同时伴随NLRC4、IL-18、ASC等基因表达下降，而NLRP1和NLRP3基因表达增加，以上这些变化会加剧疾病进展^［20］。但也有研究^［21］报道，在小鼠慢性H.pylori感染模型中AIM2可通过下调B细胞的CXCL16表达，增强B细胞CXCL16与T细胞表面CXCR6的相互作用，进而促进CD8⁺ T细胞归巢受体的表达并抑制其向组织浸润，同时减少IFN-γ分泌，这些作用共同抑制了胃上皮化生及胃癌发生。

综上，AIM2在H.pylori感染中既可能通过炎症小体加重炎症，也可以通过调节免疫细胞功能发挥保护作用，其具体作用取决于感染阶段、细胞类型以及下游信号通路的调控。

3.1.2　弗朗西斯菌（Francisella tularensis， F.tularensis）感染

AIM2在机体抗F.tularensis感染中的作用比较复杂且有争议。一方面，有研究^［22］表明，F.tularensis可通过抑制宿主巨噬细胞中AIM2介导的cGAS-STING信号，阻断自噬与炎症小体激活，促进细菌在宿主体内的存活和繁殖，使宿主对F.tularensis感染更易感。另一方面，F.tularensis感染小鼠肺部，AIM2和NLRP3炎症小体并不影响突变体疫苗诱导的抗体产生和宿主细胞免疫应答反应。这提示，在宿主F.tularensis感染过程中AIM2和NLRP3并非激活炎症小体的必需成分，但具体如何激活炎症小体部分，研究并未涉及，该发现为疫苗诱导的免疫机制提供了新见解^［23］。综上所述，AIM2在F.tularensis感染中的作用主要分为2类，当AIM2炎症小体激活并诱导促炎因子释放时，则能够保护宿主抵抗病原体侵害，反之相反。另外AIM2还能通过影响其他免疫调节通路，参与宿主免疫应答。其功能受菌株特性、感染部位及共存信号等因素动态调控，表明了其在抗胞内菌免疫中的核心地位与复杂性。

3.1.3　链球菌（Streptococcus）感染

AIM2通过识别Streptococcus DNA激活炎症小体，促进IL-1β和IL-18分泌以抑制感染，且Ⅰ型干扰素通过诱导AIM2表达进一步增强这一保护效应^［24］。同样，在小鼠Streptococcus感染模型中，树突状细胞的TLR2通过识别溶血毒素激活AIM2-MyD88轴，驱动IL-1β释放以限制细菌扩散^［25］。另有研究^［26］报道，当使用Streptococcus变异株感染人巨噬细胞时，可激活AIM2、NLRC4等炎症小体，并通过Caspase-1非依赖的细胞死亡途径诱导IL-1β分泌。进一步研究发现，细胞内ATP和钾离子水平可介导炎症小体的激活，而组织蛋白酶B的活性则参与调控细胞死亡和炎症反应。然而，也有研究^［27］发现，在肺炎链球菌（Strep.Pneumoniae）感染后肺纤维化模型中，葡萄糖转运蛋白1（Glucose transporter 1，GLUT1）可过度激活AIM2炎症小体，加剧组织损伤和肺纤维化。

综上，在Streptococcus感染过程中，AIM2起着保护作用，然而在病原体感染结束以后，面对过度激活的炎症小体，则会加剧组织损伤和肺纤维化。是否能够通过调控下游效应分子实现对AIM2抗菌作用的精确调控，是AIM2作为靶点用于治疗肺部感染的关键。另外，炎症小体的激活方式存在多样性，因此，在治疗过程单一抑制AIM2的某种功能对治疗效果的具体影响还需要更多相关研究成果的支持。

3.1.4　金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus， S.aureus）感染

在系统性S.aureus感染中，AIM2介导巨噬细胞坏死性凋亡，反而加剧细菌播散^［28］，这与AIM2可以增强宿主对系统性白念珠菌感染易感性的机制类似。另外，皮肤感染模型显示，S.aureus通过激活NF-κB-AIM2通路诱导角蛋白1（Keratin 1，Krt1）表达增加，从而促进细胞死亡^［29］。在机制层面，AIM2的效应高度依赖细胞类型及死亡形式。如在巨噬细胞中，细胞焦亡过程介导宿主抗菌功能；而在急性S.aureus中枢神经系统感染小鼠模型中，该细菌会激活AIM2炎症小体（而非NLRP3炎症小体），进而通过上调ASC和Caspase-1表达，促进下游炎症因子释放，在中枢神经系统感染中起到保护作用^［30］。此外，有研究^［31］表明，AIM2能通过抑制CXCL1和TNF-α等炎症因子的分泌抑制细菌增殖，从而减轻S.aureus引起的皮肤感染，这提示AIM2的保护作用独立于炎症小体途径。因此，AIM2既是抗S.aureus感染免疫的关键分子，又可能加剧宿主病理损伤，其作用的双重性导致靶向治疗的复杂性，需要在抑制过度炎症与维持抗菌效力间取得平衡，并针对特定病原体-宿主相互作用情况进行精准治疗。

3.1.5　结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis， M.tuberculosis）感染

近期临床研究发现AIM2基因的rs1103577位点的单核苷酸变体（Single nucleotide variant，SNV）与肺结核风险降低相关。进一步研究显示，当细胞感染M.tuberculosis后，AIM2表达水平升高，其激活的炎症小体可促进IL-1β分泌并增强Th1型免疫反应，从而提升宿主对M.tuberculosis的免疫防御能力^［32］。关于AIM2增强Th1型免疫反应的研究还发现，AIM2可识别M.tuberculosis的DNA，进而激活炎症小体，使Caspase-1活化，促进IL-1β和IL-18分泌，并诱导巨噬细胞焦亡，从而限制M.tuberculosis在宿主体内的存活和繁殖。这一过程依赖钾离子外流，同时通过增强Th1免疫反应，进一步提升宿主的抗结核能力^［33］。另有研究^［34］显示，肺结核患者血浆中IL-6和IL-33水平显著升高，且AIM2表达上调。这提示IL-6、IL-33与AIM2之间可能存在关联，但AIM2如何调控IL-33的具体机制尚不明确。机制研究方面，在小鼠M.tuberculosis感染模型中，AIM2通过抑制STING与TBK1的相互作用，对Ⅰ型干扰素信号通路起负调控作用。具体而言，若AIM2缺失，会导致IFN-β过度产生，同时IFN-γ受到抑制，进而加剧宿主感染症状。此外，AIM2-IL-1β通路可通过阻断STING信号来保护宿主，其表达水平与患者体内IFN-β水平呈负相关。然而，AIM2-IL-1β和Ⅰ型干扰素信号传导之间是否存在交叉尚不清楚^［35］。

在肺结核的治疗方面，M.tuberculosis的多重耐药是治疗临床的难点，特别是在M.tuberculosis合并HIV感染患者更为明显。研究显示，在此类患者的单核细胞中，AIM2介导的Caspase-1活化及细胞死亡过程显著增强，且炎症小体的激活程度与抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral therapy， ART）效果呈负相关^［36］。另一项研究发现，黄芩素可通过双重途径增强宿主抗结核能力：一方面下调AIM2和NLRP3炎症小体组装，抑制巨噬细胞焦亡；另一方面抑制Akt/mTOR信号通路及AIM2蛋白表达，提升CHMP2A蛋白水平以增强细胞自噬^［37］。该研究为基于黄芩素的宿主导向治疗（Host-directed therapy， HDT）药物开发提供了理论依据，也为抗结核辅助治疗新策略提供了参考^［37］。在疫苗开发的研究中，发现重组卡介苗通过激活AIM2-STING轴，促进IL-1β/IL-18分泌及自噬，增强宿主早期抗M.tuberculosis保护性免疫^［38］。

综上，AIM2炎症小体可能是宿主抗结核感染核心机制，但其功能受多种因素影响。另外，靶向AIM2需要兼顾抗菌效力与炎症调控，联合疗法及免疫调节策略等因素可能是未来研究新方向。

3.1.6　布鲁氏杆菌（Brucella）感染

AIM2炎症小体在Brucella感染中的作用随感染阶段而异。感染早期，树突状细胞和肺巨噬细胞表达的AIM2通过识别Brucella DNA激活炎症小体，在抑制Ⅰ型干扰素的同时诱导IFN-γ，从而增强宿主对Brucella的清除能力^［39］。另有研究^［40］发现，在急性Brucella感染患者中AIM2发挥保护作用，而在慢性感染患者外周血中NLRP3表达上调、AIM2表达下降，提示AIM2被抑制可能参与了病原体的免疫逃逸过程。然而炎症小体的过度激活，在感染后期会加剧纤维化。有研究^［41］报道，在Brucella感染致小鼠肝纤维化模型中发现，小鼠造血干细胞中的AIM2和NLRP3通过识别Brucella的DNA激活AIM2和NLRP3炎症小体，促进IL-1β的分泌，导致过度炎症，从而加剧肝纤维化；而通过NLRP3和AIM2的抑制剂格列本脲和A151可以逆转造血干细胞的纤维化表型。

综上，AIM2通过平衡炎症小体激活与干扰素调控介导宿主防御，然而，若要在抗感染的同时有效预防肝纤维化事件的发生，针对其靶向干预需要结合感染阶段进行精准调控。

3.1.7　其他细菌感染

AIM2炎症小体在宿主抗感染作用中发挥保护作用，当AIM2炎症小体作用被抑制时则加剧宿主病原体感染。然而，在感染导致的组织损伤过程中，AIM2炎症小体会加剧组织损伤和纤维化。有研究^［42］报道，嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）能够通过分泌效应蛋白SdhA抑制细菌DNA泄漏至宿主胞质，从而躲避AIM2识别形成免疫逃逸。AIM2炎症小体激活以后介导的抗感染机制也各有不同，有研究^［43］发现，在产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens， C.perfringens）肌肉感染模型中，C.perfringens可激活AIM2炎症小体并招募巨噬细胞和中性粒细胞，增强宿主杀菌能力并显著提高小鼠生存率，敲除AIM2后小鼠细菌清除能力下降及感染易感性显著增加。在AIM2炎症小体介导组织损伤方面，有研究^［44］发现，在牙龈卟啉单胞菌口腔感染模型中，AIM2-NLRP3炎症小体的过度激活，可导致宿主牙周炎病程进展，使用衍生肽可抑制AIM2-NLRP3炎症小体以及下游NF-κB和MAPKs信号通路活化，从而减轻炎症反应。

这些研究均表明，AIM2的功能高度依赖感染模型与微环境：既可驱动抗菌免疫，也可能介导病理损伤，其靶向干预需结合具体病原体与宿主应答特征。

3.2　其他ALRs家族成员IFI16、PYHIN蛋白p207和IFI16同源蛋白IFI204在细菌感染中的作用

研究表明，IFI16能够特异性识别单增李斯特菌（Listeria monocytogenes， L.monocytogenes）的dsDNA，与cGAS协同激活STING信号通路，进而诱导IFN-β的表达，从而增强宿主的抗感染免疫^［45］。

同时，研究发现，L.monocytogenes的DNA刺激小鼠滋养层细胞后，可通过激活IFI16诱导细胞焦亡；此外，IFI16还能通过激活NF-κB和MAPKs信号通路，调节细胞的炎症反应和凋亡过程，从而形成胎盘抗感染屏障，这表明在滋养层细胞中，IFI16介导的细胞死亡有助于抵御细菌感染并维持组织稳态^［46］。综上，IFI16通过细胞类型特异性的分子机制协调抗感染与组织稳态，其功能为开发靶向干预策略提供了依据。

另有研究^［47］表明，PYHIN蛋白p207不参与胞内DNA识别，而是通过在细胞核内与RNA聚合酶Ⅱ及IRF7共定位，增强细胞因子启动子活性，直接调控肺炎克雷伯杆菌肺部感染过程及巨噬细胞吞噬功能，这揭示了PYHIN家族在先天免疫中独立于DNA感应的新功能^［47］。

另一PYHIN家族成员IFIX，别名PYHIN1，在细菌感染中的研究较为局限。其中一项临床研究发现，巴西结核病接触者中PYHIN1-IFI16-AIM2基因的多态性与结核菌素试验阳性风险显著相关，而IRF7基因的rs11246213位点变异可降低感染风险，提示宿主遗传变异可能调控对结核分枝杆菌的易感性^［48］。这为后续IFIX在结核感染中的作用机制研究提供了具体方向。

小鼠IFI16同源蛋白IFI204在细菌感染中发挥多重免疫调控作用。在胞内菌感染中，IFI204与cGAS协同识别F.Tularensis DNA，通过STING通路激活Ⅰ型干扰素免疫应答。然而，STING-IRF3信号的过度活化会加重宿主组织损伤，提示IFI204/cGAS-STING通路的免疫应答具有促进防御与加剧损伤的双重作用^［49］；在胞外菌S.aureus感染中，IFI204可以通过促进中性粒细胞和巨噬细胞的胞外陷阱（Extracellular traps， ETs）形成，增强宿主的抗菌防御能力^［50-51］。此外，IFI204还能识别牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis， M.bovis）DNA，通过促进IFN-β释放，增强宿主抗M.bovis感染的免疫保护作用。与此同时，IFI204还能激活自噬过程以降解胞内M.bovis，进一步提升宿主的抗感染能力^［52］。这些发现确立了IFI204作为多功能DNA传感器，通过差异化机制协调抗胞内与胞外菌感染的关键作用。现就ALRs家族在细菌、真菌感染性疾病中的作用和机制进行归纳总结，见表1。

4 小结和展望

ALRs作为细胞内重要的PRRs，通过感知病原体或宿主来源的DNA，在先天免疫防御中发挥核心作用。本文综述了ALRs家族成员在真菌及细菌感染中的功能及其调控机制，并探讨其作为免疫治疗靶点的潜力。AIM2在真菌感染中的作用因病原体种类而异，在烟曲霉菌感染中：AIM2与NLRP3炎症小体协同激活，增强宿主防御，而在白念珠菌感染中AIM2通过激活AKT信号通路促进巨噬细胞凋亡反而加剧系统性感染。这种差异提示AIM2的功能需结合病原体特性及宿主微环境综合评估。

AIM2在细菌感染中呈现保护性与致病性共存的特征：在弗朗西斯菌、肺炎链球菌及结核杆菌感染中，AIM2通过识别胞质DNA激活炎症小体，诱导细胞焦亡及Th1免疫应答，限制病原体复制，发挥保护作用。在幽门螺杆菌感染中，AIM2可能通过炎症小体加重组织损伤；在金黄色葡萄球菌感染中，其介导的坏死性凋亡促进细菌播散。此外，AIM2与cGAS-STING通路的交互（如协同激活IFN-γ或抑制IFN-β）进一步凸显其免疫调控的复杂性。IFI16作为细胞核与细胞质DNA传感器，在细菌感染中通过双重机制发挥作用：识别李斯特菌DNA后与ASC形成复合物，激活Caspase-1，驱动IL-1β分泌及细胞焦亡；与cGAS协同激活STING-TBK1-IRF3轴，诱导IFN-β表达，增强抗胞内菌免疫。

然而，目前尚无IFI16在真菌感染中的研究报道，推测其可能通过DNA识别或调控细胞死亡参与宿主防御。其他ALRs成员IFI204可以通过促进中性粒细胞胞外陷阱的形成，从而增强抗金黄色葡萄球菌的能力，或通过激活自噬抑制牛分枝杆菌感染。IFIX基因多态性与结核易感性相关，但其具体机制尚待解析。此外，ALRs家族还有MNDA和POP，但在细菌和真菌感染中的研究暂未见报道。ALRs通过炎症小体激活、细胞焦亡及干扰素通路协调抗感染免疫，但其功能高度依赖病原体特性、感染阶段及宿主信号网络。随着实验技术的发展，在单细胞测序、基因编辑及动态感染模型等先进技术的辅助下，通过深入解析ALRs的时空特异性功能，将会为开发精准免疫疗法提供理论依据。

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基金资助

国家自然科学基金项目(31960163)

国家自然科学基金项目(32260191)