DOCK家族蛋白在血细胞和血液系统疾病中的作用

The role of DOCK family proteins in blood cells and hematological system diseases

摘要

血液系统兼具“运输”与“制作”功能，负责氧气与二氧化碳、营养物质与代谢废物的循环运输。该系统一旦发生异常，可引发贫血、粒细胞缺乏、急性白血病或血栓性疾病。胞质分裂专用蛋白（Dedicator of cytokinesis，DOCK）家族蛋白通过调控Rho GTPase、BCR、CXCR4、VEGF等信号通路，精准激活Rac/Cdc42，进而调节造血细胞趋化、黏附及免疫突触形成，在维系免疫细胞增殖、分化与机体稳态中发挥关键作用。DOCK家族蛋白功能缺陷可导致联合免疫缺陷、红细胞形态异常及反复感染等多种血液系统疾病。深入解析DOCK家族在血细胞中的作用机制，不仅为理解血液系统疾病发病理论提供新视角，也为临床防治策略的开发带来新方向。

Abstract

The hematopoietic system combines "transport" and "production" functions， governing the circulatory flow of oxygen and carbon dioxide， as well as the transport of nutrients and metabolic waste. Once damaged， it can induce anemia， granulocytopenia， acute leukemia， or thrombotic diseases. DOCK family proteins precisely activate Rac/Cdc42 through signaling axes such as Rho GTPase， BCR， CXCR4， and VEGF， regulating hematopoietic cell chemotaxis， adhesion， and immune synapse formation， thereby maintaining immune cell proliferation， differentiation， and organismal homeostasis. Functional defects in DOCK family proteins lead to hematological system disease such as combined immunodeficiency， abnormal red blood cell morphology， and recurrent infections. Elucidating the mechanism of action of the DOCK family in blood cells not only provides a new perspective for the theory of hematological system disease pathogenesis but also opens up potential strategies for clinical prevention and treatment.

Graphical abstract

关键词

DOCK家族蛋白 / 血细胞 / 血液系统疾病

Key words

DOCK family proteins / Blood cells / Hematological system diseases

血液系统是维持生命活动的重要循环网络，由心血管系统（心脏、血管）和造血系统（骨髓、淋巴器官）共同构成^［1］。血细胞作为系统的核心功能单元，承担着氧气运输、免疫防御和止血等关键生理功能，其数量或功能异常均可导致严重的健康问题^［2］。在哺乳动物发育过程中，造血活动经历从中胚层起源的胚胎部位向骨髓迁移。哺乳动物出生后，骨髓成为主要的造血场所，负责红细胞、粒细胞、单核细胞及巨核细胞系的增殖与分化；而次级淋巴器官则主要承担免疫调节功能，并不参与稳态造血^［3］。该过程的核心是造血干细胞——一类具有自我更新和多向分化潜能的“种子”细胞。这些细胞通过髓系和淋巴系祖细胞阶段逐步分化，最终形成各类成熟血细胞。其中，髓系细胞（粒细胞、单核/巨噬细胞、血小板和红细胞等）在炎症应答、组织修复和凝血等生理过程中起关键作用^［4］。

胞质分裂专用蛋白（Dedicator of cytokinesis，DOCK）家族是一类重要的鸟嘌呤核苷酸交换因子（Guanine nucleotide exchange factor， GEFs），通过介导GTP酶将GTP与GDP交换，激活小Rho鸟苷三磷酸酶（GTPases）Rac和细胞分裂周期蛋白42（Cell division cycle 42， CDC42），进而调节细胞形态、迁移和功能^［5］。DOCK家族包含11个成员，各成员均具有2个相对保守的结构域：DHR-1和DHR-2。其中，DHR-1结构域负责与小G蛋白的结合并激活其功能，而DHR-2则参与DOCK蛋白的二聚化及与小G蛋白相互作用^［6］。根据结构特征和功能，DOCK家族可进一步分为4个亚家族：DOCK-A（DOCK1、DOCK2、DOCK5）、DOCK-B（DOCK3、DOCK4）、DOCK-C（DOCK6、DOCK7、DOCK8）、DOCK-D（DOCK9、DOCK10、DOCK11）^［5］。这些成员通过调控细胞迁移、活化及免疫耐受等过程，广泛参与机体的免疫应答。研究表明，DOCK家族蛋白通过与CXCR4、Rac1、CDC24等信号分子相互作用，在血管生成与发育中发挥精准调控作用，并参与多种相关疾病的发生与发展^［7-8］（图1）。本文旨在综述DOCK家族蛋白在血细胞中的关键功能，并探讨其在血液系统疾病研究与治疗中的潜在价值。

1 DOCK家族蛋白在血细胞中的功能与调控作用

DOCK家族蛋白参与细胞增殖、分化、迁移等多种生理过程，对于维持细胞的正常功能至关重要^［5］。

1.1　DOCK-A亚家族

DOCK-A亚家族成员包括DOCK1、DOCK2和DOCK5。DOCK1在多种细胞类型中广泛表达，通过激活Rac和CDC42参与细胞迁移和极化过程^［9］。此外，DOCK1可与上游衔接蛋白ELMO1相互作用，激活Rac1信号通路，进而调节细胞骨架重塑^［10］。在内皮细胞腔面（即与血液直接接触的界面）DOCK1与ELMO1共同介导Rac1的激活，并进一步启动下游PAK和AKT等信号分子，抑制细胞凋亡，促进血管的正常发育^［11］。值得注意的是，研究还发现DOCK1可通过调控细胞内信号通路，抑制造血干细胞的增殖和分化^［8］。

DOCK2是哺乳动物中第2个被鉴定的DOCK蛋白，其表达具有特异性，主要存在于造血细胞，尤其在外周血白细胞中高表达。DOCK2在淋巴细胞迁移中发挥关键作用，通过调节肌动蛋白骨架的重构，有效促进淋巴细胞迁移^［12］。DOCK2作为GEFs，能够催化GTP与GDP的交换，从而激活Rho GTP酶家族成员（如CDC42和Rac1）的活性^［13］。研究显示，DOCK2在多种免疫细胞（淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等）的正常功能维持中具有关键作用。在淋巴细胞迁移过程中，DOCK2的作用尤为突出：其基因缺陷会严重损害T细胞和B细胞的迁移能力^［14］。此外，DOCK2还可通过LEF1-CD21-CD19信号通路抑制记忆B细胞早期活化^［15］。在自然杀伤（Natural killer， NK）细胞中，DOCK2通过NKG2D介导的Rac激活通路，调控NK细胞的细胞毒性、脱颗粒及干扰素γ（Interferon-γ， IFN-γ）的分泌^［16］。在中性粒细胞介导的病原体清除过程中，DOCK2同样不可或缺，其缺陷会导致中性粒细胞募集能力下降，从而削弱宿主抗感染能力^［17］。DOCK2缺陷还会影响吞噬细胞功能，通过干扰趋化因子的正常表达，进而阻碍其迁移与吞噬活性^［18］。研究发现，DOCK2缺陷会导致T细胞功能异常，并降低小鼠对单纯疱疹病毒的防御能力^［19］。

DOCK5同样作为小Rho GTP酶的GEF，通过激活Rac蛋白参与细胞信号转导。在免疫系统中，DOCK5缺陷会削弱B细胞受体（B cell receptor，BCR）信号通路，阻碍B细胞的正常发育。此外，DOCK5能够抑制B细胞内F-肌动蛋白的积聚，进而影响B细胞的分化过程^［20］。

1.2　DOCK-B亚家族

DOCK-B亚家族蛋白包括DOCK3和DOCK4。DOCK4则通过激活Rac1 GTP酶参与红细胞肌动蛋白骨架的调节，当其表达下调时，Rac1 GTP酶活性降低，致使肌动蛋白稳定蛋白ADDUCIN的磷酸化水平上升，破坏肌动蛋白丝的稳定性，最终导致红细胞出现多核等异常形态^［21］。在造血干细胞中，DOCK4通过抑制LYN或SHP1减弱细胞的迁移能力^［22］。相比DOCK4，DOCK3在血细胞中的表达与功能的相关研究仍十分有限，未有任何实验或临床数据表明其参与造血增殖、分化、迁移或免疫应答，亟需后续研究填补这一认知缺口。

1.3　DOCK-C亚家族

DOCK-C亚家族蛋白包括DOCK6、DOCK7和DOCK8。DOCK6缺陷可同时削弱Rac1与Cdc42活性，破坏细胞骨架稳态，但其在造血或免疫细胞中的具体角色尚未被系统研究；同样，DOCK7在血液系统中的表达与功能研究尚不充分，其具体作用机制仍有待深入探索。相比DOCK6和DOCK7，DOCK8已成为免疫血液学的焦点，作为非典型鸟嘌呤核苷酸交换因子，DOCK8在B细胞和T细胞的发育与代谢中具有关键作用。DOCK8缺陷会导致机体免疫功能严重受损，削弱对病原体的防御能力^［23］。此外，该蛋白还参与调控B细胞发育、BCR信号转导及细胞骨架重塑。DOCK8基因缺陷患者常表现为反复感染、湿疹、血清IgE水平升高和嗜酸性粒细胞增多等。目前，同种异体造血干细胞移植是治愈该类患者的唯一有效方法^［24］。

1.4　DOCK-D亚家族

DOCK-D家族包括DOCK9、DOCK10和DOCK11。DOCK9主要在T细胞中高表达，通过激活CDC42小G蛋白，参与细胞形态调控和骨架重塑过程^［25］。然而，尚无研究直接评估DOCK9在造血细胞中的表达与功能，及其是否参与血液系统稳态。DOCK10是一种针对Rho GTP酶的鸟嘌呤核苷酸交换因子，对B细胞发育和功能维持至关重要。DOCK10基因缺陷会显著减少脾脏和外周血中B细胞的数量^［26］。DOCK11主要在造血细胞中表达，其突变可导致免疫功能紊乱，表现为调节性T细胞中FOXP3表达下调，并影响与FOXP3相关的转录因子STAT5B信号通路激活，从而促进自身免疫性疾病的发生^［27］。一项针对8例DOCK11缺陷患者的临床研究发现，该基因缺陷可引起X连锁免疫相关性疾病，表现为血小板异常、T细胞和B细胞异常以及CDC42活性受损等症状^［28］。另有研究^［29］构建了DOCK11缺陷的斑马鱼模型，并异位表达CDC42，成功逆转了贫血表型，进一步证实DOCK11在红细胞生成中的关键作用。血液系统是防御病原体入侵和维持机体稳态的核心。在此系统中，DOCK-D家族蛋白通过调控多种关键造血和免疫进程发挥其重要生理功能。

DOCK家族蛋白主要在血细胞中特异性表达，并在血液系统的维持和调控中发挥关键作用。该家族蛋白表达异常可导致严重的免疫缺陷与造血功能紊乱，破坏血液系统稳态，加速机体衰老进程^［8］。

2 DOCK家族蛋白调控血细胞和血液系统疾病的分子机制

血液系统稳态的维系依赖红细胞^［30］、白细胞^［31-32］和血小板^［33］三大谱系的精密平衡，任一环节失调即可导致贫血、白血病或出血性疾病。鉴于DOCK家族在调控细胞骨架及免疫信号中的核心作用，本文聚焦于DOCK家族中的DOCK1、DOCK2、DOCK4，重点探讨其在血液系统疾病发生与发展中的作用机制与临床意义。

2.1　DOCK1与急性髓系白血病

通过对347例急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia， AML）患者的研究发现，DOCK1高表达与更短的无病生存期和总生存期显著相关，表明DOCK1可以作为AML患者不良预后的独立指标^［7］。有研究^［34］发现，长链非编码RNALINC00665通过结合并抑制miR-4458，促进DOCK1表达，进而激活Rac1信号通路，驱动白血病细胞增殖；另一方面，G蛋白偶联受体CXCR4在与配体CXCL12结合后，可招募ELMO1-DOCK1复合体至细胞膜，通过调控细胞骨架重构促进内皮细胞的迁移、侵袭等^［35］。这些发现提示，DOCK1不仅是AML不良预后的可靠生物标志物，更有望成为遏制白血病进展的干预靶点。

2.2　DOCK2与白血病

在AML中，约1/3患者存在FLT3突变。研究表明，FLT3与DOCK2直接相互作用，共同激活Rac1信号通路。无论是在基因层面敲低DOCK2，还是通过药理学抑制FLT3活性，均可阻断该通路，这为治疗FLT3高活性的AML提供一个潜在治疗策略^［36］。类似地，在慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia， CLL）中，Wnt5a诱导DOCK2与酪氨酸激酶受体ROR1结合，进而通过激活Rac1/2增强细胞增殖，提示DOCK2-ROR1-Rac信号轴也是CLL中一个值得关注的潜在治疗靶点^［37］。综上所述，在AML与CLL 2种重要白血病亚型中，DOCK2均发挥着关键作用，并显示出作为精准治疗靶点的潜在价值。

2.3　DOCK4与骨髓增生异常综合征

在骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome， MDS）患者中，约10%的病例存在7q缺失，致使该区域的DOCK4基因表达显著下调，从而导致红系祖细胞发育异常和贫血。研究通过寡核苷酸靶向干预模型进一步证实，DOCK4为正常红细胞生成的关键节点^［24］。值得注意的是，MDS骨髓微血管密度普遍降低，提示DOCK4下调不仅损害红系细胞，还可能通过削弱VEGF-DOCK4-Rac1轴影响骨髓内皮腔形成，从而加剧造血功能衰竭^［38］。这一发现将DOCK4的血管调控功能与MDS病理直接关联，为其机制研究和靶向治疗提供了新的理论依据。

3 小结与展望

血液系统在维持机体正常生理功能中发挥着不可或缺的作用，其稳态失衡将严重影响整体健康。近年来，DOCK家族在血液系统中的功能日益受到关注。本文综述表明，DOCK蛋白通过激活Rac和CDC42等小G蛋白，参与调控免疫细胞的分化、发育、增殖、迁移及细胞骨架重塑等重要过程，为深入探索其在T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞中的分子机制奠定了理论基础。然而，许多关键机制仍有待进一步阐明。现有研究显示，DOCK11缺陷可引发正细胞正色素贫血并伴随红细胞形态异常；除DOCK11外，其他DOCK家族蛋白在贫血发生中的作用目前仍缺乏直接证据，有待进一步阐明。此外，DOCK家族在胚胎期及成年造血中的具体作用与调控机制仍需系统研究。在血管发育方面，DOCK蛋白通过CXCR4、VEGF等信号通路参与调控血管生成与内皮功能，然而其上下游分子事件及详细作用机制仍知之甚少，这为未来研究提供了新方向。

在DOCK家族蛋白缺失造成的免疫系统缺陷性疾病中，造血干细胞已被尝试作为治疗手段。然而，移植前要进行大剂量放化疗，可能对患者多器官造成严重损伤，并诱发一系列并发症；移植后还存在感染、移植物抗宿主病、疾病复发等风险，严重限制了当前治疗策略的临床应用。未来可结合多组学分析、人工智能等技术，系统解析DOCK家族及其上下游分子的调控网络，深入揭示其在疾病发生中的机制作用，从而为血液系统疾病的治疗提供更精准、有效且安全的策略。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82360027)

江西省教育厅科学技术研究项目(GJJ2401314)

赣南医科大学研究生创新专项资金项目(YC2024-S833)