老年人群高尿酸血症及痛风发病影响因素研究进展

Research advances in the influencing factors of hyperuricemia and gout in the elderly population

摘要

随着人口老龄化加剧，老年人群高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）及痛风患病率显著上升，已成为重要的公共卫生问题。本文综述了老年人群HUA及痛风发病的多种影响因素及其交互作用机制。发现老年人群HUA及痛风的发病与遗传易感性、代谢紊乱（如胰岛素抵抗、脂质异常）、生活方式（高嘌呤饮食、乙醇摄入、久坐）、共病状态（高血压、慢性肾病、肥胖）及药物使用（利尿剂、免疫抑制剂）等多因素密切相关。其中，与年龄相关的肾功能退化及尿酸排泄能力下降是老年人群HUA高发主要因素。近年来研究表明，环境因素（季节变化、空气污染）与遗传因素（ABCG2、SLC2A9基因多态性）的交互作用进一步增加老年人群的患病风险。针对老年患者的特殊性，需采取分层管理策略，结合精准医学理念优化生活方式干预、药物选择及共病管理。未来研究应深入探讨衰老相关分子机制、新型生物标志物及靶向治疗策略，为老年人群HUA及痛风的个体化防治提供依据。

Abstract

With the accelerating pace of population aging， the prevalence of hyperuricemia （HUA） and gout in elderly populations has risen significantly， emerging as a critical public health concern. This article provides a systematic review of the multiple influencing factors and their interactive mechanisms in the pathogenesis of HUA and gout among the elderly. The development of HUA and gout in the elderly populations is closely linked to genetic predisposition， metabolic abnormalities （such as insulin resistance and dyslipidemia）， lifestyle （high-purine diet， alcohol intake， physical inactivity）， comorbid conditions （hypertension， chronic kidney disease， obesity）， and medication use （diuretics， immunosuppressants）. Among these， age-related renal dysfunction and reduced uric acid excretion capacity constitute the core pathophysiological basis for the high prevalence of HUA in older individuals. Recent studies highlight that the interaction between environmental factors （seasonal variations， air pollution） and genetic factors （polymorphisms in ABCG2 and SLC2A9 genes） further amplifies disease risk in the elderly. Considering the unique characteristics of elderly patients， a stratified management strategy is advocated， integrating the principles of precision medicine to optimize lifestyle modifications， pharmacotherapy selection， and comorbidity management. Future research should delve into aging-associated molecular mechanisms， novel biomarkers， and targeted therapeutic strategies to provide references for personalized prevention and treatment of HUA and gout in elderly population.

Graphical abstract

关键词

高尿酸血症 / 痛风 / 老年人 / 影响因素

Key words

Hyperuricemia / Gout / Elderly people / Influencing factors

高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）是备受关注的嘌呤代谢异常疾病^［1］。血尿酸水平升高与高血压、2型糖尿病、慢性肾脏疾病以及血脂异常等多种代谢性疾病密切相关^［2］，其是痛风发生最重要的危险因素，可显著增加痛风发病率^［3］。在非同日2次血液检测中，血尿酸水平均＞420 μmol·L^-1，即可确诊为高尿酸血症^［4］。与痛风类似，高尿酸血症为慢性肾脏疾病、高血压、心血管及脑血管病变以及糖尿病等多种疾病的独立风险因素^［5］。痛风是由长期HUA引起的炎性关节病，其致病机制为尿酸钠晶体在关节部位的长期累积。临床表现包括：间断性发作的剧烈疼痛的关节炎（痛风发作）、痛风石形成并导致关节畸形，还可能伴随尿酸性肾结石以及肾脏病变^［6-7］。研究表明，痛风与心力衰竭等心血管疾病的严重不良预后密切相关，这不仅显著增加公共卫生负担，也对人们的生命健康造成严重威胁^［8-9］。

老年HUA患者临床表现为血尿酸水平的波动或持续升高，从血尿酸水平上升直至痛风症状的出现，这一过程经历数年至数十年不等^［10-11］。部分患者在整个病程中可始终无明显症状（无症状HUA），但随着年龄增长及病情进展，关节炎、痛风石、肾病等并发症风险显著增加，甚至可能累及眼部引发结膜炎、角膜炎与巩膜炎等^［12-13］。这种年龄相关的临床异质性与老年人肾脏功能退化、多重用药及合并慢性疾病密切相关^［14］。因此，分析老年人群特异性影响因素，对疾病防控具有重要意义。本文结合近年研究对老年HUA及痛风的关键影响因素进行综述，为临床实践提供循证依据。

1 HUA和痛风的流行特点

自20世纪以来，HUA和痛风的患病率持续攀升，目前HUA已成为继糖尿病、高血脂、高血压之后的第四大代谢性疾病^［15］。慢性疾病监测数据分析显示，我国成人HUA人数高达1.2亿，男性患病率为24.5%，女性患病率为3.6%，且发病年龄年轻化^［16-17］。美国、英国、韩国等国家的HUA及痛风患病率呈显著增长趋势^［18-20］。数据显示，2020年全球约有5 580万人（95%UI：4 440~6 980）患有痛风，标准化患病率为659.3/10万人（525.4/10万人~822.3/10万人）。1990年以来，全球痛风患病率增长了22.5%（20.9%～24.2%）。预计到2050年，全球痛风患者将增至9 580万人（8 110万人~1.16亿人），标准化患病率预计为667/10万人（531/10万人~830/10万人）^［21］，增长主要归因于人口增长。

2020年男性年龄标准化患病率为1 030.8/10万人（823.4/10万人~1 289.5/10万人），女性年龄标准化患病率为316.4/10万人（249.1/10万人~394.3/10万人），男性痛风的年龄标准化患病率为女性的3.3（3.1~3.4）倍^［21］。庞振军等^［22］在一项针对10 082例老年人的调查研究中，共筛查出HUA患者1 931例，占总体的19.2%。其中，男性患病率为20.0%，女性患病率为18.4%。另有研究^［23］发现，在65岁以上的HUA患者中，男性与女性的患病率差异无统计学意义，推测与女性绝经后雌激素水平下降、肾脏尿酸排泄功能减弱相关。痛风的发病率在男性中显著更高，可能与高嘌呤、高蛋白饮食及饮酒等生活方式相关^［24］。痛风的全球发病率呈显著地域差异：沿海国家（如南太平洋岛国土著居民）患病率最高，发展中国家发病率较低，经济发达和沿海国家发病率为5.0%~22.5%，其中北美地区发病率最高^［25］。国内HUA和痛风的发病率也呈持续升高趋势。陈晓波等^［26］研究显示，广西钦州地区HUA发病率为21.04%，痛风发病率为1.67%。与美国成人3.9%的痛风发病率相比^［27］，我国HUA和痛风的防控形势更为严峻，亟须引起广泛关注。

2 HUA和痛风的影响因素分析

HUA的发病机制复杂，涉及尿酸合成增多、排泄减少以及尿酸盐转运异常等多环节交互作用，同时受遗传、环境及代谢因素共同调控，其核心发病机制为尿酸代谢失衡。其中尿酸排泄障碍占尿酸代谢失衡90%^［28］。尿酸是嘌呤代谢终产物，其溶解度较小，代谢依赖于复杂的转运系统。在重吸收环节，URAT1、GLUT9、OAT4等转运蛋白介导尿酸从肾小管腔重吸收进入血液。而在分泌排泄过程中，OAT1/OAT3、NPT1/NPT4、MRP4及BCRP等转运体协同作用，促进尿酸经肾脏和肠道排出体外^［29］。在老年人群中，生理机能退化、饮食结构、药物使用、慢性疾病等多种因素相互作用，共同影响尿酸代谢平衡，介导HUA与痛风的发生与发展（图1）。

2.1　生理机能退化

随年龄增长，老年人肾脏肾单位数量逐渐减少（约每年减少1%），肾血流量减少40%~50%，导致尿酸滤过率降低，从而引起血尿酸水平升高^［30］。此外，一些慢性疾病如慢性高血压等，引发的肾小球动脉硬化和糖尿病肾病将进一步损害肾小球滤过功能，加剧尿酸排泄障碍。肾功能指标尿素、肌酐升高患者HUA检出率升高，其原因为HUA与肾功能损伤相互影响，肾功能下降影响尿酸排泄，肾小管、肾间质尿酸盐增多损害肾脏功能，最终导致肾功能下降与HUA形成恶性循环^［31］。

2.2　饮食习惯

不均衡的饮食结构，如摄入过量的红肉、海鲜、啤酒等高嘌呤食物，会加重肾脏负担，导致老年人原有尿酸排泄功能障碍加重。啤酒中含有大量乙醇，乙醇代谢加速乳酸生成，竞争性抑制尿酸排泄。果糖则在肝脏细胞中代谢，生成尿酸前体，促进尿酸生成。痛风传统上被认为是一种富贵病，红肉、海鲜、乙醇及含糖饮料会导致尿酸积累，增加HUA和痛风的患病风险^［32-33］。当血尿酸持续在高水平时，直接导致关节内尿酸盐结晶沉积，诱发痛风。在过去的数十年中，研究人员对影响尿酸生成与排泄的饮食因素进行了深入探讨。在中国，海鲜消费与高尿酸血症的发生之间存在直接且显著关联，膳食维生素B₁₂和叶酸摄入量可降低高尿酸血症的患病风险^［34］。饮食结构的调整逐渐成为管理痛风和高尿酸血症患者血尿酸水平的关键策略。杨梅等^［35］研究了茶、海鲜、大豆制品、果糖饮料、乳制品及红肉等食物对HUA及痛风相关风险程度的影响。结果表明，海鲜、含乙醇的饮品、含糖饮料及红肉可能会增加HUA和痛风的患病率。与之相反，咖啡、茶饮、维生素C及乳制品或许有助于降低HUA和痛风的患病风险。规范饮食调控可使血尿酸水平下降约70~90 μmol·L^-1［30］，但患者饮食调控依从率仅37.8%^［36］。

2.3　慢性疾病

肥胖、高血糖、高血脂、高血压等慢性疾病在老年人群中高发，这些疾病与HUA密切相关。高血压合并HUA者检出率高^［3］，长期高血压会影响肾组织的供血供氧，通过乳酸作用使尿酸盐排泄障碍，导致尿酸水平升高。而尿酸水平升高会抑制内皮细胞生成一氧化氮，影响血管内皮功能，刺激血管紧张素-肾素系统生成紧素Ⅱ，通过氧化应激等造成血压升高。长时间高血糖状态会加重肾脏损害，从而降低其排泄尿酸的能力。在糖尿病患者中，黄嘌呤氧化酶是一种加速嘌呤分解代谢的酶，其活性增强会促进尿酸生成。此外，当糖尿病患者出现酮症酸中毒时，体内过量的有机酸会在肾小管内竞争性抑制尿酸排泄^［37］。在肥胖和高血脂患者中，HUA患病率显著增加，其原因是肥胖患者总胆固醇和甘油三酯的升高以及高密度脂蛋白胆固醇的降低，导致血管内径缩小和弹性下降，进而降低肾脏组织的血流灌注能力，影响血尿酸的代谢过程^［38］。

2.4　药物使用

在老年人长期服用药物中，利尿剂（如呋塞米、氢氯噻嗪）、阿司匹林、抗结核药物、喹诺酮类抗生素等，都会通过抑制尿酸排泄或损伤肾脏功能，导致血尿酸水平升高，进而加剧痛风症状。其次，降压药物如硝苯地平、普萘洛尔也可引起尿酸升高。不同剂量的阿司匹林对代谢尿酸的作用不同，低剂量（75~300 mg/日）会抑制肾小管排泄尿酸，从而引发血尿酸水平增加，高剂量（3 g/日）则能促进尿酸排出^［39］。抗结核药物通过抑制尿酸排泄并促进肾小管吸收尿酸来提高尿酸水平。研究表明喹诺酮类药物直接损伤肾脏，致肾小管分泌功能异常，继而引发尿酸水平升高^［40］。此外，烟酸、环磷酰胺、左旋多巴等药物也会增加尿酸水平^［41］。

2.5　遗传因素

研究显示，与公众普遍认知中“饮食是导致血尿酸水平升高的主要因素”这一观点不同，遗传因素在影响血尿酸水平机制中占据更主导地位^［42］。原发性HUA与遗传因素密切相关，涉及肾小管尿酸分泌功能障碍以及体内嘌呤代谢酶缺陷等问题。近年来，全基因组关联研究已经揭示一系列与HUA和痛风密切相关的易感基因位点及候选基因^［43］。ABCG2、SLC2A9、SLC22A12等基因突变，会影响尿酸转运蛋白功能，导致尿酸重吸收增加或排泄减少。此外，生长因子系统的抑制与激活、转录因子的作用、细胞骨架结构以及基因与环境之间的相互作用等因素，也可调节血液中的尿酸水平^［44］。

3 HUA及痛风的干预治疗

目前，药物治疗仍是HUA及痛风管理的核心，临床常用药物分为尿酸合成抑制剂（如别嘌呤醇、非布司他）和尿酸排泄促进剂（如苯溴马隆、丙磺舒），可有效降低血尿酸水平，并缓解相关临床症状。随着对HUA治疗方法和手段的深入研究，基因治疗、靶向治疗、免疫治疗等前沿技术为临床治疗提供了新方向。新型药物如IL-1R拮抗剂（如阿那白滞素）、尿酸氧化酶制剂（如拉布立酶）陆续应用于临床。小剂量秋水仙碱与非甾体抗炎药以及糖皮质激素的联合使用，是目前治疗痛风急性发作首选治疗方案。对于初次治疗效果不佳的急性痛风发作患者，可以考虑联合IL-1R拮抗剂、别嘌呤醇、非布索坦、增加尿酸排泄药物或者尿酸氧化酶制剂等治疗方法来进行干预^［45］。西医药物虽然可以短期将血尿酸水平维持在正常范围内，但其不良反应不容忽视，且一旦停药，病情往往会反复。中药在防治HUA和痛风方面也展现出良好疗效，能够有效控制尿酸水平升高，并减少相关并发症的发生^［46］。老年HUA患者常合并多重疾病（如高血压、糖尿病、慢性肾病），因此用药比较复杂需要因人而异制定个性化的用药治疗策略。

除了药物治疗外，生活方式干预和饮食调整在HUA治疗中也发挥着重要作用。通过调整饮食结构、增加运动量、控制体重等方式，可以有效降低尿酸水平并抑制疾病发生和发展。这些非药物治疗方法不仅有助于改善患者生活质量，还能在一定程度上减轻药物治疗的负担^［47］。

4 小结与展望

综上所述，老年人群HUA及痛风的发病与遗传易感性、代谢紊乱、生活方式、共病状态及药物使用等多因素密切相关。其中，年龄相关的肾功能退化及尿酸排泄能力下降是老年人群HUA高发的主要因素。

老年人群HUA及痛风的管理需从“单一降尿酸”转向“多维整合”模式。除了常规的生活习惯改变及服用药物等基本措施外，应制定长远规划。短期内通过分层策略控制症状、降低血清尿酸水平及保护靶器官。长期则基于精准医学和新型技术实现疾病修饰，延缓并发症进展。最终通过多学科协作与技术创新，构建“预防-诊断-治疗-康复”全周期管理体系，提升老年患者生活质量。通过综合运用药物治疗、生活方式干预和饮食调整等多种手段，有望更好管理这一疾病，提高患者生活质量。

随着研究深入和新技术应用，未来HUA治疗将更加精准、有效和安全。未来研究可聚焦衰老生物学机制、新型靶点转化及卫生资源优化，常规单一靶点衍生多靶点药物如可同时抑制黄嘌呤氧化酶活性和激活ABCG2活性的功能小分子化合物，或是基于基因检测（如ABCG2基因型）指导用药，为全球老龄化社会提供可推广的HUA防治范式。

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