内质网应激信号通路在骨质疏松症中的研究进展

Research progress of endoplasmic reticulum stress signalling pathway in osteoporosis

摘要

骨质疏松症（Osteoporosis， OP）是一类多因素引发的全身性骨骼疾病，主要临床症状是骨痛、肌无力、骨折和活动受限。骨吸收和骨重建的稳态失衡是OP病理机制中重要的一环。内质网应激（Endoplasmic reticulum stress， ERS）作为一种自我防御反应，是细胞应对内质网腔内未折叠或错误折叠蛋白质积累和钙离子紊乱的手段。目前越来越多的研究证实ERS在OP的病理进展中扮演了关键角色，但具体机制仍不清楚。本文就OP的病理机制、ERS与OP的联系以及靶向ERS治疗OP的潜在价值进行综述，以期为OP的预防和治疗提供参考。

Abstract

Osteoporosis （OP） is a multifactorial systemic skeletal disease characterized primarily by clinical symptoms such as bone pain， muscle weakness， fractures， and limited mobility. The disruption of the balance between bone resorption and bone remodeling is an important aspect of the pathological mechanism of OP. Endoplasmic reticulum stress （ERS）， as a self-defense response， is a means by which cells cope with the accumulation of unfolded or misfolded proteins in the endoplasmic reticulum and disturbances in calcium ions. An increasing number of studies have confirmed that ERS plays a key role in the pathological mechanisms of OP， but the specific mechanisms remain unclear. This article reviews the pathological mechanisms of OP， the connection between ERS and OP， and the potential value of targeting ERS for the treatment of OP， with the goal of providing insights for the prevention and treatment of OP.

Graphical abstract

关键词

内质网应激 / 骨质疏松症 / 成骨细胞 / 破骨细胞

Key words

Endoplasmic reticulum stress / Osteoporosis / Osteoblasts / Osteoclasts

骨质疏松症（Osteoporosis， OP）是一种与年龄相关的慢性骨重塑疾病，临床上较为常见。OP的主要临床特征是疼痛、骨折和畸形^［1］。OP通常由多种因素（包括钙吸收减少、激素紊乱、脂质代谢异常、炎症反应等）共同作用所致，显著影响老年人群的生活质量并造成额外的医疗卫生支出^［1］。由于对OP复杂的发病机制知之甚少，OP至今仍缺乏有效的临床治疗措施。因此，探究骨质疏松的预防和治疗策略具有重要的科学价值^［2］。研究发现，内质网应激（Endoplasmic reticulum stress， ERS）与OP的病理机制之间存在着密切的交互网络^［3］。在骨形成的过程中，ERS的发生会导致内质网功能受损，从而导致与骨代谢相关的蛋白质包括骨桥蛋白、骨形态发生蛋白等无法折叠或产生错误折叠，进而破坏骨形成和骨重建的代谢稳态，最终加速OP进展。

本文就OP的病理机制、ERS与OP的联系以及靶向ERS治疗OP的潜力进行综述，以期为OP的预防和治疗提供参考。

1 OP发病机制与内质网的病理生理功能

骨组织的代谢主要以骨重塑的形式进行。骨重塑主要由成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收所构成，正常生理状态下这两者之间构成了一个动态平衡。然而，在一定的病理条件下，这种平衡可能会被打破，异常的骨重塑会导致OP的发生发展。成骨细胞的活性减弱以及破骨细胞的活性增强是OP发生发展的主要机制。骨组织作为内质网富集的重要部位，其功能和结构与众多蛋白质的折叠密切相关。蛋白质作为生命功能的承担者，许多蛋白质如骨桥蛋白、骨钙素、胶原蛋白等参与了骨基质的组成和骨代谢的平衡。

内质网的主要功能是负责蛋白质的合成、折叠、修饰和转运，除此之外，内质网还参与脂质代谢和细胞内Ca²⁺的储存^［3］。当内质网内蛋白质合成、运输障碍时，内质网腔内堆积大量的未折叠或错误折叠的蛋白质，扰乱细胞内环境，引起ERS。重度ERS可通过活化凋亡信号通路和钙依赖性蛋白酶导致细胞凋亡发生^［4-5］。其中未折叠蛋白反应是细胞的一种自我保护措施，它的信号通路由应激传感器的3个分支介导：蛋白激酶R样内质网激酶（Protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase， PERK）、肌醇需求酶1（Inositol requiring enzyme 1， IRE1）、活化转录因子6（Activate transcription factor 6， ATF6）。正常情况下，这3类内质网膜整合蛋白处于非活性状态。错误折叠和未折叠蛋白在内质网中的积累将导致PERK、ATF6和IRE1等与重链结合蛋白（Heavy-chain binding protein， Bip）解离并被激活。PERK会引发下游的真核生物起始因子2α（Eukaryotic initiation factor 2α， eIF2α）磷酸基团被激活，从而导致内质网蛋白积累和转录激活因子4（Activating transcription factor 4，ATF4）mRNA翻译减少。然后，ATF4与增强子结合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein-homologous protein，CHOP）相互作用，影响CHOP下游靶基因［如生长抑制DNA损伤基因34（Growth arrest and DNA-damage-inducible protein 34，GADD34）和内质网氧化还原酶1α］的表达调控。GADD34通过编码eIF2α去磷酸化调控蛋白质的生物合成与折叠功能。此外，CHOP还可诱导细胞凋亡。与Bip解离后，IRE1自身发生二聚化并被激活。激活的IRE1可使X盒结合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）中的内含子被切除，并导致剪接后的XBP1进入细胞核内促进基因翻译。ATF6在ERS激活后被转运到高尔基体并被Site-1（S1P）和Site-2（S2P）蛋白酶裂解，裂解的片段直接控制亮氨酸拉链家族和XBP1的基本转录功能。ERS被认为是机体的自我保护性应激反应，在病理因素刺激下，未折叠和错误折叠的蛋白质聚集在内质网中，从而影响细胞相关基因的转录表达甚至诱导细胞凋亡^［5］。在骨组织中，如果发生严重的未折叠蛋白反应，则可能引发骨代谢相关蛋白质的折叠受阻，最终导致骨代谢紊乱和OP的发生发展。

2 ERS与OP发病机制的联系

2.1　ERS调控骨髓间充质干细胞的分化

骨髓间充质干细胞（Bone mesenchymal stem cell， BMSC）是一类骨髓来源且具有多向分化潜能的干细胞。在特定诱导条件下，BMSC可向成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞及成纤维细胞分化，其中主要类型包括成骨细胞和脂肪细胞，脂肪细胞分化增加会减少成骨细胞分化。探究BMSC定向成骨分化的分子机制对骨形成和修复具有重要的临床价值。

研究证实，骨髓微环境中成骨分化与成脂分化失衡是促进OP病理进展的重要机制；组织学证据显示，OP患者骨髓呈现出脂肪浸润的明显特征，这与BMSC分化失衡密切相关^［6］。作为多能干细胞，BMSC的异常分化倾向（成脂分化增强、成骨分化抑制）直接导致骨组织的脂代谢紊乱，并涉及骨代谢相关蛋白质的合成与折叠以及相关基因的转录调控。研究显示，在衰老的BMSC中，其ERS相关蛋白表达显著增加，具体来说，激活eIF2α信号通路有助于清除衰老的BMSC和改善老年小鼠的骨骼完整性^［3］。此外，研究显示，通过缓解ERS还可以挽救Gpx7基因缺陷情况下BMSC成脂分化异常增加的情况 ^［4］。ERS的主要调节因子热休克蛋白家族A成员5（Heat shock protein family A member 5， HSPA5）仅在成骨细胞和脂肪细胞中显著积累。体外研究表明，HSPA5负向调控成骨分化并正向调控成脂分化，且其抑制剂HA15可通过靶向HSPA5增强成骨分化并抑制成脂分化^［5］。通过抑制ERS可缓解BMSC成骨分化抑制导致的骨质疏松^［7］。探究ERS在BMSC分化中扮演的重要角色对OP的早期诊断和治疗具有重要意义。

2.2　ERS调节成骨细胞凋亡和分化

一般来说，骨细胞凋亡是骨代谢的生理过程，通过程序性清除衰老和死亡的骨细胞，从而在骨细胞的自我更新下确保骨骼强度。研究证实，ERS与成骨细胞过度凋亡关系密切，ERS通过未折叠蛋白应答诱导激活CHOP、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）及Caspase-12等信号分子的表达，其中CHOP主要通过调节损伤相关基因的表达，干扰细胞周期，诱导成骨细胞凋亡，当ERS发生时，ATF6、IRE1和PERK被刺激活化，其下游靶蛋白进入细胞核介导相应的信号传导，包括在转录和翻译水平中上调CHOP的表达、诱导钙调蛋白提高Caspase-12的活性并调控成骨细胞凋亡^［8］。

此外，一些蛋白激酶形成的复合物如丝裂原活化蛋白激酶激酶4（Mitogen-activated protein kinase kinase 4，MKK4）和MKK7通过增加磷酸基团的活化，跨膜转移至细胞核中，从而改变内质网膜的通透性和完整性。与此同时，JNK介导的线粒体损伤和细胞色素C释放不仅增加细胞的凋亡数量，改变Caspase-3、Bcl-2、Bak和Bax等凋亡相关基因的表达，还上调CHOP等ERS标志蛋白的表达，最终参与成骨细胞凋亡的发生。Caspase家族是调节成骨细胞凋亡的重要靶点，ERS状态下激活的Caspase-12由内质网膜转位到细胞质，对Caspase-9酶原进行切割并使之活化，进而顺序激活Caspase-3等效应蛋白，触发成骨细胞凋亡的信号传导，清除过度损伤的细胞^［4］。

成骨细胞是专门负责骨骼形成和矿化的细胞，通过合成和分泌骨基质中的Ⅰ型胶原蛋白以及促进骨骼中钙盐的沉积而完成骨组织的重建过程。在骨的生长发育中，适度的ERS有助于诱导BMSC向成骨细胞分化，而过度的ERS则会抑制成骨细胞的分化，甚至会导致骨质疏松、成骨不全等相关骨骼疾病的发生。免疫组化结果显示，相较于正常大鼠，OP大鼠的股骨组织中ERS标志蛋白PERK和ATF4表达明显增加^［7］。此外，研究显示，作为ERS的靶向抑制剂，4-苯基丁酸与脂多糖在MC3T3-E1细胞中共孵育不仅抑制了成骨细胞凋亡的发生，还显著促进了成骨细胞的增殖和分化^［9］。

PERK/eIF2α/ATF4轴是ERS的关键信号通路。ATF4是cAMP应答元件结合蛋白家族的成员之一，位于许多成骨分化调节因子的下游，是促进成骨细胞分化的关键因子。ATF4还可以调节骨钙素等成骨细胞分化标志蛋白的转录^［10］。此外，ATF4通过调节胶原蛋白的合成与代谢而深度参与成骨细胞的发育与矿化过程 ^［11］。ATF4缺陷小鼠的骨骼矿化显著减少或延迟，主要部位包括额骨、锁骨和长骨^［11］。上述语句表明，ATF4作为一种重要的转录因子参与了成骨细胞分化和骨重建。ERS在成骨细胞的分化调节过程中扮演着重要角色。在成骨细胞分化过程中，适度的ERS能通过激活PERK信号通路，诱导ATF4表达增加，进而上调骨钙素、骨涎蛋白等成骨所必需基因的表达，促进成骨细胞的分化。然而过度的ERS会抑制ATF4的表达从而抑制成骨细胞的分化。因此，ERS作为连接成骨细胞分化和OP联系的桥梁而发挥双重调控作用。

2.3　ERS对破骨细胞功能的调控

破骨细胞由骨髓中的造血干细胞分化，与骨吸收有关。破骨细胞是多核巨细胞，由其单核前体融合形成，且其胞质内含有大量线粒体，这与其骨代谢功能活动有关。研究表明，适度ERS能抑制破骨细胞增殖，而过度ERS可以通过激活信号分子PERK促进破骨细胞增殖、分化，使骨吸收增多，进而导致OP的发生发展^［12］。过度ERS还通过调控破骨细胞内信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）等，提高破骨细胞的活性，使骨吸收增多，进而导致OP的发生发展^［12］。未折叠蛋白应答（Unfolded protein response，UPR）增加了成骨细胞和骨细胞中破骨细胞分化的核因子κB受体激活因子配体（Receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）的表达，间接促进了破骨细胞的形成和骨吸收^［13］。研究证实，ERS和CHOP促进成骨细胞中RANKL的表达，间接促进破骨细胞生成^［14］。ERS通过BiP-IRE1α信号通路介导假体周围颗粒诱导的炎症性骨溶解和破骨细胞生成^［15］。在构建的骨溶解动物模型的颅骨组织中，研究发现金属颗粒通过激活ERS标志物BiP、IRE1α、CHOP而诱导炎症反应、促进破骨形成并导致骨溶解^［16］。

2.4　ERS对骨组织关联的其他细胞的调节

在骨组织中，除BMSC、成骨细胞和破骨细胞外，内皮细胞、脂肪细胞等也参与骨组织生成和骨矿化的发生。BMSC的成骨和成脂分化失衡通过影响骨代谢，在骨质疏松病理机制中起重要作用。在OP患者中，低骨量与骨髓内脂肪细胞积累导致的骨髓脂肪增加有关^［17］。骨髓脂肪细胞是活跃的分泌细胞，释放细胞因子、脂肪因子和游离脂肪酸，影响骨髓微环境及成骨细胞的矿化和分化功能。研究发现，棕榈酸酯和油酸酯可通过启动ERS及激活NF-κB和细胞外调节蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）通路影响BMSC及其衍生成骨细胞的功能和存活^［17］。研究显示，内皮细胞通过调节血管生成和骨微环境影响骨组织的营养供应和细胞间信号传导，与OP的发展密切相关^［18］。柚皮苷通过ERS途径抑制血管内皮细胞凋亡，并促进卵巢切除大鼠的骨内血管生成，以缓解OP的病理进展^［19］。此外，骨髓内的免疫细胞也通过调节炎症反应和骨髓微环境介导骨组织的发生和发育，单细胞测序的数据表明，存在32种免疫细胞亚型与骨发生和骨分化显著相关，并参与OP的病理进展过程^［20］。但骨髓免疫细胞是否通过ERS通路参与OP的发病机制仍需要进一步研究证实。

3 ERS作为OP潜在治疗靶点的潜力

OP现有的治疗策略包括非药物疗法和药物疗法。非药物疗法（如运动）可以有效增强骨密度和提高生活质量^［21］。研究表明，运动可以抑制ERS^［22-23］。适度的机械压力可抑制BMSC的成脂分化和ERS的发生，逆转OP的发生发展^［24］。抗OP药物包括3类：抗骨吸收药（双膦酸盐和地诺单抗）、合成代谢药（特立帕肽和阿巴帕肽）和双效药物（罗莫珠单抗）^［25-27］。OP现有的临床治疗方案仍具有较大局限性，开发OP靶向药物是临床与科研亟待解决的问题。ERS作为OP病理机制中的关键环节，已成为重要的研究对象。过度或持续ERS可导致心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和骨骼疾病等多种疾病的病理进展^［28-31］。有证据^［32］表明，抑制ERS可以缓解OP的发展。此外，4-苯基丁酸和牛磺熊去氧胆酸钠作为ERS的靶向抑制剂，已用于OP的临床前研究并取得较好的治疗效果^［33-37］。许多ERS的靶向药物因不良反应和生产成本问题暂无法在临床应用。

天然药物提取的化合物因不良反应较低，在OP治疗中具有良好的应用前景。研究表明，许多中药单体可通过抑制细胞ERS和氧化应激而发挥抗OP作用^{［16，18］}。槲皮素作为一种黄酮类化合物，可以明显下调钛颗粒诱导的成骨细胞ERS标志蛋白（如GRP78、CHOP）的表达，并缓解细胞凋亡的发生；此外，槲皮素还可减少破骨细胞释放促炎细胞因子，并抑制骨溶解^［38］。天麻素通过激活核红细胞2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2， Nrf2）信号传导和抑制ERS来抑制糖皮质激素诱导的成骨细胞凋亡^［39］。京尼平苷可以通过激活成骨细胞中的Nrf2表达和ERK信号传导来改善糖皮质激素诱导的ERS、线粒体凋亡和成骨分化抑制^［40］。此外，枸杞中提取的多糖化合物也可抑制GRP78、CHOP的表达，并通过抑制MC3T3-E1细胞中ERS信号通路的活性而发挥抗成骨细胞凋亡的作用^［41］。但目前中药单体治疗OP的临床研究开展较少。

4 小结与展望

ERS是OP的重要发病机制之一。多种病理因素可以导致ERS长期过度激活，促进OP病理进展（图1）。此外，ERS参与调节成骨细胞的分化和活性与破骨细胞的形成来介导OP的病理机制。适度的ERS对骨细胞自身的代谢和存活有益，过度的ERS反而会诱导成骨细胞凋亡和分化抑制，最终导致OP的发生。许多研究表明过度ERS是OP的病理诱因，但适度的ERS在骨发育过程中是不可或缺的。骨组织的发生和代谢是动态的过程，这意味着单一过度的抑制ERS并不可以有效改善OP。此外，过度抑制ERS还可能引起严重的不良反应。因此，ERS有望成为OP新的治疗靶点，但靶向ERS的治疗手段仍需要进一步研究。

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基金资助

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