吸入麻醉药对肾脏缺血再灌注损伤的保护作用

The protective effect of inhaled anesthetics on renal ischemia-reperfusion injury

摘要

肾脏缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury，IRI）是造成急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）的主要病因，常发生于移植、大血管、肝脏、心脏等危重手术中。近年来，较多研究发现吸入麻醉药能减轻肾脏IRI，对围术期肾脏功能保护可能有着较好的应用前景。吸入麻醉药对肾脏的保护作用可能与其处理时机、处理浓度及作用时间窗有关。激活肾脏内多条信号通路发挥抗氧化、抗炎、抗凋亡作用以及调控基因表达和参与免疫调节可能是吸入麻醉药改善肾脏IRI的主要机制。本文结合近年来国内外研究文献，对吸入麻醉药减轻肾脏IRI、保护肾脏功能的动物实验和临床研究及其作用机制进行综述，旨在为围术期肾功能保护提供参考。

Abstract

Renal ischemia-reperfusion injury （IRI） is the main cause of acute kidney injury （AKI）， often occurring during critical surgeries such as transplantation， large vessel surgery， liver surgery， and heart surgery. In recent years， many studies have found that inhalation anesthetics can alleviate renal IRI and may have good prospects for perioperative protection of renal function. The protective effect of inhalation anesthetics on the kidneys may be related to the timing， concentration， and time window of treatment. Antioxidative， anti-inflammatory and anti-apoptotic effects by activating multiple signaling pathways in the kidney， regulating gene expression and immunoregulation may be the main mechanism by which inhalation anesthetics improve renal IRI. This article provides a review of experimental and clinical studies on the use of inhalation anesthetics to alleviate renal IRI and protect renal function， as well as their mechanisms of action， based on recent domestic and international research literature. The aim is to provide reference for perioperative renal function protection.

关键词

吸入麻醉药 / 缺血再灌注损伤 / 肾功能

Key words

Inhalation anesthetics / Ischemia-reperfusion injury / Renal function

肾脏缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury，IRI）作为急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）的主要致病因素之一，常见于心脏、大血管、肝脏等手术后的并发症中，且与术后患者的死亡率密切相关。临床上出血性休克、肾移植、麻醉意外、严重创伤以及需要临时中断肾脏血流的泌尿外科手术等可导致一过性缺血，并可能导致移植失败甚至器官功能丧失^［1］。临床数据显示，AKI在围术期发生率较高，约30%～40%，而手术过程中的肾脏IRI是主要诱因，因此，手术期间肾脏功能的保护至关重要^［2］。卤代类吸入麻醉药，如异氟烷、七氟烷等，作为临床麻醉的常用药物，随着其肝、肾毒性的解除，其麻醉作用外的特性——脏器保护潜能受到了关注^［3-4］。近年来研究发现，吸入麻醉药，包括以往被认为具有肾毒性的七氟烷，在预处理、后处理或全程应用中均对肾脏IRI显示出一定的保护作用^［5-6］。这一发现为围术期AKI的防治提供了新视角，提示或能通过优化吸入麻醉药的应用策略，实现最佳的围术期肾脏保护效果。因此，深入探究吸入麻醉药对肾脏IRI的作用机制、确定其最佳的时间窗和有效浓度，对于围术期AKI的预防和治疗具有重要的临床意义。

1 吸入麻醉药对肾脏IRI保护作用的临床前研究

目前吸入麻醉药对肾脏IRI的研究主要集中在动物实验，根据其应用的时机，可以分为吸入麻醉药预处理（缺血前给药）、吸入麻醉药后处理（再灌注时给药）以及吸入麻醉药缺血期处理（缺血期间给药）^［7］。尽管已有较多研究为吸入麻醉药的肾保护作用提供了积极的证据，但关于吸入麻醉药处理时机、处理浓度及作用时间窗的很多研究仍存在一定争议，亟待进一步探讨。

1.1　吸入麻醉药预处理

有研究^［8］认为，吸入麻醉药预处理在短时间（如15 min、30 min）内以临床浓度使用，对心脏、大脑和肝脏IRI具有显著改善作用。然而，关于吸入麻醉药预处理对肾脏IRI的保护效果、所需的时间窗和浓度，目前仍存在争议。LEE H T等^［9］研究发现，使用0.25～2 MAC七氟烷预处理体外肾近端小管细胞4～16 h可观察到显著保护效果，若仅预处理1～2 h则无保护作用，同时，他们在大鼠肾脏IRI的动物实验中也证实使用1 MAC的吸入麻醉药（包括七氟烷、异氟烷和地氟烷）预处理1 h对大鼠肾脏IRI无保护作用。

这些研究结果提示，吸入麻醉药预处理肾脏可能比预处理其他脏器需要更长的时间窗，但现有研究尚无法证实这一点。SU M W等^［10］在大鼠肾移植模型中，使用1.5%异氟烷预处理2 h，发现有显著的肾保护效应。而ZHOU S P等^［11］用2.4%七氟烷预处理糖尿病大鼠30 min，即可观察到术后24 h肾功能的显著改善和肾组织损伤减轻。鉴于各研究结果的不一致性，吸入麻醉药预处理对肾脏IRI的有效性、最佳作用时间窗和有效浓度仍需要进一步研究和明确。

1.2　吸入麻醉药后处理

吸入麻醉药后处理作为脏器保护策略之一，特别是在心脏和脑IRI中的应用已引起广泛关注，然而对于其在肾脏IRI领域的研究仍相对较少。王江梅等^［12］在大鼠模型中设立对照组和七氟烷后处理组，于再灌注开始时分别给予1.2%、1.8%、2.2%七氟烷后处理直至再灌注后2 h，结果显示，相较于对照组，七氟烷后处理各组血清肌酐（Serum creatinine， Scr）、血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）水平显著降低，肾组织病理改变明显减轻，肾组织内皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和诱导型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）表达下降。值得注意的是，不同七氟烷后处理亚组之间的观察指标并未显示出显著差异，这一结果提示临床浓度的七氟烷后处理可对肾脏IRI产生保护作用，且在其研究范围内，浓度的不同可能不是影响效果的关键因素。KIM M等^［13］在另一项大鼠肾脏IRI模型中的研究也证实了吸入麻醉药后处理对肾脏的保护作用，研究发现，使用1.2%异氟烷后处理4 h能显著降低再灌注24 h后Scr水平，促进肾髓质外血流的恢复，并减轻肾组织的炎症反应。然而，尽管这些研究为吸入麻醉药后处理在肾脏IRI中的应用提供了积极的证据，但由于实验研究数量有限，临床试验尚属空白，其最佳作用时间窗和浓度相关问题仍亟待进一步探讨。

1.3　吸入麻醉药缺血期处理

LEE H T等^［14］利用盲肠结扎穿孔法建立脓毒症肾损伤模型，将小鼠根据其所用的麻醉药物分为异氟烷组和戊巴比妥组，2组小鼠分别采用异氟烷或戊巴比妥麻醉并维持至术后3 h，结果显示，与戊巴比妥组小鼠相比，异氟烷组小鼠肾皮质中细胞间黏附分子1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白细胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）的mRNA表达显著降低，细胞凋亡现象减轻；同时，血浆中TNF-α、IL-6水平呈现下降趋势，且小鼠的存活时间延长。这些发现表明异氟烷全程吸入式麻醉能够减轻脓毒症所导致的肾损伤。KIM M等^［13］研究也证实异氟烷全程吸入在肾脏IRI中的保护作用，研究显示，在小鼠缺血前给予1 MAC异氟烷麻醉，并持续吸入维持至再灌注后3 h，能够显著减轻肾脏IRI，具有较好的肾保护作用。然而，这一保护作用是仅发生在缺血前期、再灌注期，还是需要经历缺血期才能更好地发挥作用，目前尚不清楚。此外，由于缺乏相应的对照研究，吸入麻醉药缺血期处理与预处理或后处理相比是否更具优势，现有研究无法给出答案，尚待进一步探究。

2 吸入麻醉药对肾脏IRI保护作用的临床研究

尽管较多的动物实验和离体研究报道了吸入麻醉药对肾脏IRI具有一定的保护作用，并初步阐明了部分作用机制，但吸入麻醉药对肾脏IRI的临床研究目前仍处于探索阶段，由于评价标准的不统一和临床研究的局限性，吸入麻醉药对围术期肾损伤的保护作用和处理时机、处理浓度同样存在争议。KO J S等^［15］研究发现，在右肝叶切除术的供肝患者中，与全凭静脉麻醉组相比，地氟烷麻醉组术后第1 d的肌酐水平显著降低，肾小球滤过率明显增高，提示地氟烷麻醉可改善术后肾功能。同样，在一项儿童肝移植研究中，与丙泊酚麻醉组相比，七氟烷麻醉组患者在肝脏再灌注过程中血流动力学更稳定，且TNF-α、IL-18和血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）水平较丙泊酚组显著降低。NGAL是肾损伤的生物标志物，AKI后尿中NGAL可显著升高。因此有研究^［6］认为，与丙泊酚相比，七氟烷麻醉可改善儿童肝移植手术期间肾脏IRI。

然而，部分研究认为吸入麻醉与静脉麻醉相比在减轻肾脏IRI、保护肾脏功能方面无优势。NIEUWENHUIJS-MOEKE G J等^［16］将活体肾移植患者分为对照组（供、受体均采用丙泊酚麻醉）、七氟烷组（供、受体均采用七氟烷吸入麻醉）和七氟烷后处理组（供体丙泊酚麻醉，受体七氟烷麻醉）3组，结果显示，七氟烷组术后尿液中肾小管损伤生物标志物KIM-1和NAG的浓度显著升高，但3组患者术后肾功能恢复却无显著差异。这表明，在活体肾移植手术中，七氟烷麻醉相较于丙泊酚麻醉在减轻肾脏IRI、保护肾功能方面并未展现出优势。

但一项关于体外循环心脏瓣膜置换术的研究发现，七氟烷麻醉组术后AKI的发生率及严重程度均显著高于丙泊酚麻醉组，且七氟烷组术后CysC、IL-6、C-反应蛋白、中性粒细胞计数等炎症指标亦显著高于丙泊酚组，这一结果表明，七氟烷麻醉可能与心脏瓣膜置换术后AKI的发生率和严重程度存在相关性^［17］。另一项针对脊柱手术患者的研究发现，尽管2组患者术后均未发生AKI，但七氟烷麻醉组患者IL-6和Scr水平显著高于丙泊酚麻醉组，该研究认为与丙泊酚相比，七氟烷可能通过IL-6途径增强了术后炎症反应，从而对肾脏功能产生不利影响^［18］。

综上所述，目前关于吸入麻醉药在肾脏IRI保护方面的临床研究结果仍存在一定争议。尽管有研究提示吸入麻醉药可能减轻肾脏IRI，具有一定的肾脏保护潜能，但也有研究未证实这一保护作用，甚至发现吸入麻醉药可能增加肾脏AKI的风险。因此，吸入麻醉药是否具有确切的肾脏保护效应，以及其保护作用是否独立于麻醉（即是否可作为非麻醉状态的肾脏保护药物），仍需要通过大样本、多中心、随机对照临床试验进一步验证。

3 吸入麻醉药发挥肾脏IRI保护作用的可能机制

吸入麻醉药物对心脏、肝脏等多个脏器的IRI均有一定的保护效应，但其对不同器官的保护机制可能有所不同。对于富含炎性细胞的器官如肝脏和肺，现有的研究倾向于认为吸入麻醉药物的保护作用主要归因于其抑制炎症反应的特性。在含有兴奋细胞的心脏中，吸入麻醉药物则主要通过激活特定的信号蛋白如线粒体ATP敏感性K通道来发挥其保护效应^［19］。然而，对于减轻肾脏IRI，吸入麻醉药物的作用机制可能更为复杂和多元化，激活肾内多条信号通路发挥抗氧化、抗炎、抗凋亡以及调控基因表达和免疫调节作用可能是其改善肾脏IRI的主要机制。

3.1　激活肾内多条信号通路发挥抗氧化、抗炎、抗凋亡作用

肾脏IRI是一个复杂的病理生理过程，涉及多条分子通路和信号级联反应。越来越多的研究发现，吸入麻醉药可以通过激活肾内多条信号通路并引发多个细胞内信号级联反应以发挥抗氧化、抗炎、抗凋亡作用。

3.1.1　诱导肾小管释放转化生长因子β1

促进肾近端小管释放转化生长因子β1（Transforming growth factor -β1，TGF-β1）可能是吸入麻醉药物减轻肾脏IRI的机制之一。TGF-β1作为一种重要的细胞因子，在炎症反应中发挥关键作用，是巨噬细胞在消化凋亡细胞时的主要信号分子。在TGF-β的3种异构体中，TGF-β1因其高活性和在肾脏内的高表达水平而备受关注。研究发现，吸入麻醉药物可以诱导肾近端小管释放TGF-β1，发挥其抗炎作用^［20］。这一机制通过药物对细胞膜脂质双层的破坏，导致磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）从细胞膜内层转位至外层，而巨噬细胞和肾小管上皮细胞表面的PS外部化，触发了邻近细胞释放TGF-β1。SMAD3是TGF-β1的重要受体蛋白，TGF-β1释放促使SMAD3核转位，将信号由细胞质传导至细胞核，从而启动特定基因的转录。LEE H T等^［21］研究进一步证实了这一点，他们发现通过外源性给予TGF-β1或使用PS脂质体混合物，可模拟七氟醚的肾脏保护效应。相反，使用TGF-β1或PS的拮抗剂能够消除七氟醚的这一保护作用。此外，在基因缺陷小鼠（TGF-β1^+/- 和SMAD3^-/- ）中，七氟醚对肾脏IRI的保护作用显著削弱，这进一步证明了七氟醚介导的肾脏保护效应与TGF‑β1-SMAD3信号通路的激活密切相关。同时，TGF-β1释放还激活了细胞外信号调节激酶（Extracellular signal‑regulated protein kinase，ERK）和蛋白激酶B（Protein kinase B，Akt/PKB）信号通路，促进了热休克蛋白70（Heat shock protein 70，HSP70）的合成，进一步减轻了肾脏IRI。因此推测，吸入麻醉药物通过促进肾近端小管释放TGF-β1，并激活其下游信号通路，引发一系列生物学效应，是其发挥肾脏保护作用的重要机制。

3.1.2　上调缺氧诱导因子-α（Hypoxia‑inducible factor-α，HIF-α）的表达

HIF是存在于大多数有氧呼吸生物中的一种异二聚体转录因子，主要由α和β亚基组成，而α亚基是调控HIF活性的关键结构。在常氧状态下，HIF-α表达与降解处于动态平衡之中。当细胞内氧分压降低时，α亚基降解被抑制，继而与β亚基结合形成异二聚体发挥转录因子活性，促进腺苷、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）和促红细胞生成素等转录，以增强细胞适应低氧环境的能力。HIF-α亚基有HIF-1α和HIF-2α两种类型，它们既有共同的靶基因，也有特异性的靶基因。在肾脏中，HIF-1α主要存在于肾小球细胞和肾小管细胞中，而HIF-2α则存在于肾小球细胞、内皮细胞和成纤维细胞中，研究发现上调HIF-1α和HIF-2α的表达可能是吸入麻醉药减轻肾脏IRI的重要机制之一^［22］。在肾脏缺血再灌注（Ischemia-reperfusion，I/R）模型中，与野生型对照组小鼠和七氟醚预处理的HIF-2α^-/- 敲除小鼠相比，经七氟醚预处理的野生型小鼠在I/R损伤后HIF-2α表达显著升高，肾组织损伤明显减轻，血尿素氮和肌酐水平亦显著降低^［23］。同样，在小鼠肾脏I/R模型中，ZHANG L等^［24］发现用1.5%异氟烷预处理可以增加肾内HIF-1α和促红细胞生成素的表达，减少肾小管细胞凋亡，降低血浆肌酐和尿素水平，显著提高小鼠的存活率，若用HIF-1α小干扰RNA阻断HIF-1α的表达，则消除了异氟烷的肾脏保护作用。

3.1.3　诱导肾小管合成腺苷

吸入麻醉药诱导肾小管合成腺苷是其肾脏保护机制之一。这一过程通过促进TGF-β1的释放，诱导CD73（一种胞外腺苷合成的限速酶）的合成，CD73进而催化腺苷一磷酸（Adenosine monophosphate，AMP）水解产生腺苷^［25］。腺苷作为重要的嘌呤核苷，不仅参与三磷酸腺苷、腺苷酸和腺嘌呤等生物分子的合成，还是多种生物学效应的关键介质。腺苷受体属于G蛋白偶联受体超家族，包括A1、A2A、A2B和A3四种亚型，这些受体在抑制炎症反应、保护心血管功能、减轻组织损伤等方面发挥重要作用。其中，激活腺苷A2A受体可以减轻白细胞介导的炎症反应，保护肾脏功能；激活腺苷A1受体则可通过细胞外信号调节激酶、Akt和HSP27的级联反应，显著减少肾小管细胞的凋亡和坏死^［26］。

3.1.4　诱导肾小管合成鞘氨醇激酶1和鞘氨醇-1-磷酸

挥发性吸入麻醉药物，由于其亲脂特性，能够有效激活鞘磷脂的水解过程。在这一生物化学反应中，鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate，S1P）作为关键产物出现，它是由鞘磷脂在鞘氨醇激酶（Sphingosine kinase，SPHK）的催化下水解生成的。S1P在细胞生物学领域扮演着双重角色：一方面，它可作为细胞内的第二信使，参与信号传导过程；另一方面，它还能作为G蛋白偶联受体的配体，发挥其特定的生物学效应。这些效应主要涉及细胞生长、存活及淋巴细胞的迁移调节。当S1P与特定的G蛋白偶联受体亚型结合后，它能够通过激活Akt和ERK通路，发挥抗凋亡及促进细胞增殖的作用。研究表明，异氟烷能够诱导肾近曲小管和体外培养的内皮细胞合成SPHK1，进而上调S1P的表达，而用S1P受体或SPHK1的特异性拮抗剂阻断S1P的表达后，异氟烷对肾脏的保护作用会被逆转^［27］。此外，在SPHK1缺陷的小鼠模型中，异氟烷未能展现出其预期的肾脏保护作用^［28］。由此推断，挥发性吸入麻醉药通过增加SPHK1和S1P的合成，促进肾脏保护，这一过程涉及S1P作为第二信使和G蛋白偶联受体配体的功能，并依赖于Akt和ERK信号通路。

3.1.5　抑制核因子κB（Nuclear factor kappa‑B，NF-κB）激活

NF-κB是一类具有显著转录活性的核蛋白家族，对维持真核细胞正常抗感染免疫具有重要作用。当细胞处于静息状态时，NF-κB主要与抑制蛋白IκB形成稳定的复合体，以非活性形式驻留于细胞之中。然而，一旦细胞受到胞外信号的刺激，IκB激酶复合物（IκB kinase，IKK）被激活，进而催化IκB降解，释放并激活NF-κB。活化的NF-κB随后转移至细胞核内，发挥其转录激活功能，诱导相关基因的表达^［29］。高迁移率族蛋白B1（High mobility group box 1，HMGB1）作为一种非组蛋白染色体结合蛋白，不仅参与了DNA的复制与转录激活过程，还可在细胞损伤或坏死时被释放至胞外，激活NF-κB。在肾脏I/R期间，HMGB1特别是肾小管上皮细胞来源的HMGB1表达显著上调，成为触发局部及系统性炎症反应的关键因子之一，HMGB1上调使IKKα、β的活性增强，导致IκBα的降解加速，促进NF-κB活化及下游促炎基因表达，而利用HMGB1中和抗体来阻断其活性，可以显著减轻肾脏IRI^［30］。LIANG Y等^［31］发现异氟烷预处理显著降低循环系统和肾脏HMGB1水平，进而抑制再灌注后NF-κB的激活以及下游的IL-1β和TNF-α表达，有效减轻了肾脏IRI。同样，LEE H T等^［9］研究也显示，七氟烷通过抑制NF-κB和激活蛋白1（Activator protein 1，AP-1）的活化，减少促炎细胞因子（如TNF-α和MCP-1）的mRNA转录，同时诱导ERK、Akt的磷酸化以及HSP70的合成，发挥了其在肾脏保护方面的多重作用。

3.1.6　激活核因子红细胞相关因子2-Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1-抗氧化反应元件信号通路

核因子红细胞相关因子2（Nuclear factor red blood cell related factor 2，Nrf2）作为机体氧化应激的关键调节者，主要通过抗氧化应答元件（Antioxidant response element，ARE）调节抗氧化蛋白和Ⅱ期解毒酶的表达，进而影响超过200个内源性保护基因。在正常生理状态下，Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelch like epichlorohydrin associated protein 1，Keap1）形成复合物，在细胞质内保持低活性状态。然而，当机体遭遇氧化应激或内源性毒素等刺激时，Keap1的构象变化导致Nrf2解离、活化，并转移至细胞核内与ARE结合，从而激活下游靶基因的表达，这些基因在增强组织抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗毒性损伤能力方面发挥着重要作用^［32］。ZHENG Y等^［33］研究发现，大鼠肾缺血60 min后，再灌注前使用1 MAC地氟烷预处理15 min，能够显著上调细胞质和细胞核中Nrf2的表达，以及全细胞中Keap1的表达，同时，Nrf2下游与ARE相关基因（如HO-1、NQO-1、GSR、GCLC和γ-GCS）在蛋白质水平上也出现了显著上调，这些变化导致地氟烷预处理组在肾脏I/R后炎症反应减轻、细胞凋亡和凋亡相关蛋白生成减少，氧化应激和脂质过氧化反应减轻，同时显著改善了肾组织学和肾脏功能损伤。同样，GONG D等^［34］研究也发现，在糖尿病大鼠IRI模型中用异氟醚预处理30 min，可以显著抑制再灌注后肾小管细胞凋亡，改善肾组织学损伤，降低BUN和Scr浓度，其机制是通过激活Brg1-Nrf2-Keap1-ARE信号通路，使HO-1表达增加，对肾脏产生保护效应。由此可见，激活Nrf2-Keap1-ARE信号通路减轻氧化应激、抑制炎症反应和细胞凋亡，可能是吸入麻醉预处理减轻肾脏IRI的重要机制。

3.1.7　通过微小核糖核酸（miRNA）调控基因表达

微小核糖核酸（miRNA）为一类长度约为22个核苷酸的内源性非编码单链RNA，在基因表达调控中扮演着至关重要的角色。它们通过特异性识别并结合信使核糖核酸（mRNA）的互补序列，抑制其翻译或促进其降解，实现对基因表达的精细调控^［35］。研究发现，在肾脏IRI模型中，七氟烷预处理可通过调控特定miRNA表达产生肾保护效应，七氟烷预处理（大鼠肾缺血前10 min，吸入2.2%七氟烷15 min）能够上调微小RNA-17-3p（microRNA-17-3p，miR-17-3p）的表达以及下调miR-27a的表达^［36］。MiR-17-3p可直接靶向并抑制磷酸酶与张力蛋白同源物（Phosphatase and tensin homolog，PTEN）的表达，进而解除PTEN对磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3-kinase，PI3K）的负向调节，促进Akt的磷酸化并激活其活性。而miR-27a的功能则是抑制PI3K表达，降低Akt的磷酸化水平。七氟烷预处理通过上调miR-17-3p和下调miR-27a调控PTEN/PI3K/pAkt信号通路，导致pAkt水平升高。激活的pAkt通过磷酸化作用调控下游凋亡相关蛋白（如促进Bad的磷酸化、抑制Caspase-9的活化），最终发挥肾脏保护作用^［36］。同样，在小鼠肾脏IRI模型中，GUAN X等^［37］研究发现七氟烷预处理能够显著下调肾组织中miR-374b-5p水平，使靶基因MEF2D表达上调，从而实现肾脏保护效应，而过表达miR-374b-5p能抑制靶基因MEF2D表达，减弱七氟烷的保护作用。然而，由于吸入麻醉药与miRNA表达相关的研究较少，吸入麻醉药是否可以作用于更多的miRNA，以及不同吸入麻醉药作用的miRNA是否有所不同，尚需进一步深入研究。

3.2　对免疫的调节作用

研究表明，先天免疫和适应性免疫在肾脏IRI发生发展过程中起着极为重要的作用，缺血再灌注期间损伤或死亡细胞以及细胞外基质释放的内源性分子在失去细胞膜、细胞器的保护或离开免疫耐受的环境后，可转变成被免疫系统识别的损伤相关分子模式（Damage related molecular patterns，DAMPs），而内源性DAMPs不但是先天免疫的重要触发器，同时还可直接或间接启动适应性免疫应答，导致局部或系统性炎症反应，加重组织损伤^［38］。通过直接作用于免疫细胞或改变内环境间接影响免疫功能可能是吸入麻醉药对肾脏IRI产生保护作用的机制之一。

3.2.1　对先天免疫的调节作用

研究发现，再灌注早期缺血组织中就出现了中性粒细胞和巨噬细胞的募集，而中性粒细胞被认为是介导IRI的主要介质之一，中性粒细胞活化后，能够释放大量促炎因子，直接导致组织损伤和免疫细胞趋化^［39］。吸入麻醉药被证实能靶向作用于免疫细胞的TLR2、TLR4、LFA-1、Mac-1和Rap1等非离子通道分子，抑制中性粒细胞趋化、黏附以及产生ROS的功能并减少反应细胞的数量，进而减弱中性粒细胞和巨噬细胞的免疫应答，减轻组织损伤^［40］。在体外实验中，将经脂多糖和TNF-α联合刺激下的人中性粒细胞暴露于不同浓度（2.3%或4.6%）的七氟烷中，可抑制中性粒细胞活性并抑制其释放髓过氧化物酶和弹性酶，发挥一定的免疫调节潜力^［41］。KONG H Y等^［42］研究证实七氟烷麻醉可减轻中性粒细胞浸润，减轻肾脏IRI。

单核细胞及其分化产物巨噬细胞是参与IRI的另一类先天免疫细胞亚群。根据刺激的不同，单核巨噬细胞可以发育成2个不同的亚群：经典活化巨噬细胞（M1）和替代性活化巨噬细胞（M2）。M1巨噬细胞由Th1细胞因子（如TNF-α、IFN-γ）和脂多糖等诱导，被激活后可释放蛋白水解酶和促炎细胞因子，参与细菌的炎症、吞噬等过程。M2巨噬细胞由辅助性T细胞2（Helper T cell 2，Th2）和其他白细胞产生的IL-4和IL-13诱导，具有控制炎症并参与组织修复和纤维化的功能。研究发现，大多数吸入麻醉药对单核细胞和巨噬细胞有抑制作用^［22］。在体外实验中，ZHA H等^［43］研究发现，异氟烷（1%）和七氟烷（1.5%）可使巨噬细胞吞噬功能下降50%，其作用可能与七氟烷直接作用于Rap1，抑制Rap1活化，进而影响巨噬细胞吞噬功能有关。

3.2.2　对适应性免疫的调节作用

辅助性T淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，CD4⁺辅助T细胞已被证实是参与IRI的重要介质之一。效应CD4⁺ T细胞可分化为3种亚型：1型（Th1）、2型（Th2）和17型（Th17）。在3种CD4⁺ T细胞亚型中，Th1和Th17可加重IRI，而Th2可通过IL-4等抗炎细胞因子对IRI产生保护作用^［23］。INADA T等^［44］研究发现，暴露于吸入麻醉药可导致T细胞数量减少并影响其分化，并证实七氟烷可抑制Th细胞分化为Th1细胞，改变Th1/Th2比值，调节免疫功能。CHUTIPONGTANATE A等^［45］研究发现在活体肾移植中使用地氟烷和七氟烷麻醉，地氟烷麻醉组患者术后24 h外周血中调节性T细胞和IL-10显著增加，但七氟烷麻醉无此作用。

4 小结和展望

尽管AKI在围术期中呈现出较高的发病率和死亡率，但临床尚无有效的防治措施。鉴于手术创伤和应激往往是肾脏IRI的初始触发因素，探索合理的麻醉策略与用药方案以实现最大化肾脏保护已成为医学领域的重要研究方向。吸入麻醉药作为围术期常用全身麻醉药物，在肾脏保护方面的作用已广受关注，尽管已有20多年的研究历史，但吸入麻醉药肾脏保护的临床效果与应用价值仍需要进一步探索和挖掘。随着围术期医学研究的深入与麻醉技术的革新，通过优化吸入麻醉药（如七氟烷、地氟烷）的给药方案，有望在临床实践中实现更有效的肾脏保护目标，从而降低AKI的发生风险。

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