奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹的研究进展

Research progress on omalizumab in the treatment of chronic spontaneous urticaria

摘要

慢性自发性荨麻疹（Chronic spontaneous urticaria，CSU）是一种常见的皮肤病，其特征是持续6周以上无特定诱发因素反复出现瘙痒性风团，伴或不伴血管性水肿。该症状的持续给患者的生活质量和心理健康带来严重的影响。虽然传统医药学研究已获得极大发展，但CSU的治疗仍然面临棘手问题，《EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI国际荨麻疹定义、分类、诊断和管理指南》推荐的第二代H1受体拮抗剂对部分CSU治疗并未取得满意的效果。目前，随着生物制剂及小分子药物的研发加速，奥马珠单抗已获批用于CSU的治疗，这给难治性CSU患者带来极大的希望。本文对奥马珠单抗治疗CSU的疗效、安全性及相关效果预测因子进行综述，以期为CSU患者更具个性化的治疗方案制订提供理论基础。

Abstract

Chronic spontaneous urticaria（CSU） is a common dermatological condition characterized by the recurrence of pruritic wheals for more than six weeks without an identifiable trigger， with or without angioedema. The persistence of these symptoms can severely impact patients' quality of life and mental health. Although traditional medical research has made significant advancements， the treatment of CSU remains challenging， with the second-generation H1 receptor antagonists recommended by the international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition， classification， diagnosis， and management of urticaria failing to achieve satisfactory results for some patients. Currently， with the accelerated development of biologics and small molecule drugs， omalizumab has been approved for the treatment of CSU， offering great prospects for patients with refractory CSU. This article reviews the efficacy， safety and predictive factors related to the effects of omalizumab in the treatment of CSU， aiming to provide a theoretical basis for more personalized treatment plans for patients with CSU.

关键词

奥马珠单抗 / 慢性荨麻疹 / 预后 / 预测因子

Key words

Omalizumab / Chronic urticaria / Prognosis / Predictive factors

慢性自发性荨麻疹（Chronic spontaneous urticaria，CSU）是一种常见的皮肤病，其特征为瘙痒性风团反复出现持续6周以上，可能伴有血管性水肿。在全球范围内，慢性荨麻疹影响2%～3%的人群，CSU作为慢性荨麻疹主要表型，其中女性患病率约为男性的2倍，且40～49岁年龄段的女性患病率最高^［1-2］。

CSU的发病机制尚不完全清楚，目前认为主要涉及自身免疫反应，包括肥大细胞活化和脱颗粒。自身免疫反应包括由免疫球蛋白IgE介导的针对自身抗原的Ⅰ型自身免疫以及lgG自身抗体针对肥大细胞上的IgE和/或IgE受体的Ⅱb型自身免疫，而通过高亲和力IgE受体（High affinity IgE receptor，FcεRI）轴激活肥大细胞被认为是CSU发生过程的核心^［3-4］。除了上述免疫通路外，肥大细胞还可以通过Toll样受体、细胞因子、补体C3a等途径激活^［5-6］。肥大细胞活化脱颗粒数分钟内会释放多种免疫介质，包括组胺、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素1（Interleukin-1， IL-1）、IL-4、IL-6、IL-8和血小板活化因子（Platelet activating factor，PAF），这些介质导致感觉神经激活、血管舒张、血浆外渗以及细胞募集，从而引起风团和血管性水肿^［6］。

CSU影响患者日常生活质量和社会交往，包括睡眠、工作、社交生活和性生活^［7］。《EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI国际荨麻疹定义、分类、诊断和管理指南》指出，治疗CSU的最终目标为完全控制疾病症状，包括识别和消除潜在病因，避免诱发因素；该指南推荐首选的治疗方案为第二代H1受体拮抗剂，若患者对高剂量第二代H1受体拮抗剂治疗无效，则推荐使用二线药物奥马珠单抗进行治疗^［8］。奥马珠单抗是一种人源化重组单克隆抗IgE抗体，在治疗CSU方面具有良好的有效性及安全性。本文就其作用机制、临床疗效、安全性及治疗应答预测因子等进行综述，为临床应用提供参考。

1 奥马珠单抗治疗CSU的作用机制

奥马珠单抗在2018年获得了中国国家药品监督管理局的批准，用于治疗抗组胺药难治性CSU患者，但其具体作用机制尚不完全清楚。奥马珠单抗可选择性地与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上C3结构域处的游离IgE结合，并抑制IgE与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的FcεRI结合，阻断免疫级联反应，降低血液中游离IgE的循环水平，此外由于FcεRI细胞密度依赖于游离IgE，非病变和病变皮肤真皮中嗜碱性粒细胞和肥大细胞上FcεRI的表达明显下调，从而抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞的活化^［9-10］。然而，这一机制并不能完全解释奥马珠单抗的临床有效性，探究奥马珠单抗机制的另一条线索涉及Ⅱb型自身免疫，即lgG自身抗体针对肥大细胞上的IgE和/或IgE受体的免疫反应，该自身免疫反应可能与更严重的症状、更长的持续时间和对奥马珠单抗应答不佳有关^［11-12］。未来的研究需要进一步阐明奥马珠单抗治疗CSU的潜在机制。

2 奥马珠单抗对于CSU的治疗

2.1　奥马珠单抗的有效性与安全性

奥马珠单抗自2014年3月被美国食品药品监督管理局批准用于CSU常规治疗无效的患者起，至今已有超过100个国家批准其用于此类患者。长期实验和临床应用证实了奥马珠单抗的有效性。2022年，WANG A等^［13］研究发现，至12周末，98.7%的患者对奥马珠单抗治疗有应答，其中91.1%的患者对奥马珠单抗治疗达到完全缓解，7.7%达到部分缓解，1.3%无应答；仅2.6%的患者报告了不良事件，最常见为注射部位反应，但无严重不良事件发生。同时，一项长达52周观察性研究也证明了奥马珠单抗对CSU患者的有效性和安全性，52周时，累计92.8%的患者对奥马珠单抗治疗有应答，研究中严重不良事件和药物不良反应（Adverse drug reaction，ADR）的发生率较低，常见的不良反应为湿疹、便秘、腹泻、全身乏力，无青少年发生ADR^［14］。GÜLSEN A等^［15］研究发现，奥马珠单抗治疗后全身性过敏反应的发生率为0%～0.09%，远低于大多数其他生物制剂。这些研究证明了奥马珠单抗对大多数CSU患者有效且安全，不良反应虽然罕见，但也需要警惕其发生。

奥马珠单抗仅被批准用于12岁以上的青少年，12岁以下儿童的使用仍属超说明书用药。临床医师在使用奥马珠单抗治疗12岁以下儿童抗组胺药抵抗型CSU方面尚缺乏经验。一回顾性研究表明，奥马珠单抗在抗组胺药耐药的儿童CSU患者中有效且安全，对于儿童，建议考虑每月150 mg的奥马珠单抗给药剂量，而6岁以下儿童可考虑更低剂量^［16］。奥马珠单抗是治疗12岁以下抗组胺药难治性CSU的一个有前景的治疗选择，但其在该年龄段的使用仍需要进一步研究以获得监管机构认可。

对于孕妇，目前共识不推荐在孕期启动奥马珠单抗治疗。然而，若妇女在接受奥马珠单抗治疗过程中受孕，建议评估风险，若其益处大于潜在危害，则可继续治疗^［17］。对于患有恶性肿瘤或正在接受其他生物治疗的CSU患者，目前关于奥马珠单抗治疗的信息很少^［18］。奥马珠单抗对CSU患者的有效性已得到许多数据支持，同时也有研究发现其对慢性诱导性荨麻疹（Chronic inducible urticaria，CIndU）同样具有良好疗效，但迄今为止，并无明确的研究表明奥马珠单抗对何种CIndU亚型最有效^［19］。

2.2　奥马珠单抗的用法用量

《EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI国际荨麻疹定义、分类、诊断和管理指南》推荐以每4周300 mg剂量的奥马珠单抗对抗组胺难治性CSU患者进行治疗^［8］。但也有研究^{［13，19］}表明，每4周150 mg和每4周300 mg治疗组的疗效并无显著差异，因此，从经济及患者年龄方面考虑，建议以每4周150 mg的剂量作为初始剂量进行治疗。研究显示，约30%抗组胺难治性CSU患者，在经过6个月使用150 mg或300 mg奥马珠单抗的许可剂量后，仍未能有效控制疾病^［20］。针对应答不佳的患者，可根据症状灵活调整给药间隔或增加剂量。研究表明，奥马珠单抗剂量的增加导致61%的患者获得了额外的临床改善^［21］。一项回顾性研究中，138例患者在每4周300 mg的剂量治疗下，观察到96例（70%）患者为应答者，剂量及间隔调整后（每2周最多600 mg），应答者增至108例（78%），无应答者减少，整个研究过程中并未报告不良事件^［22］。另2项回顾性研究的结果也证实了奥马珠单抗剂量增加的有效性和安全性^［23-24］。且研究发现，较低的基线总IgE水平、荨麻疹控制评分较低、既往接受过环孢菌素A治疗、低嗜碱性粒细胞水平、嗜酸性粒细胞水平、患者的体质量指数≥30 kg·m^-2以及患者年龄超过57岁，可能用作患者对奥马珠单抗无应答及需要更高剂量的预测因子^［23-26］。

奥马珠单抗的剂量上调及调整给药间隔可有效治疗部分缓解或无应答的CSU患者，而目前尚无针对奥马珠单抗的个体化治疗算法。为了实现临床精准给药，提高疗效，减少药物浪费，并减轻患者的经济和时间成本，未来需要进一步研究以确定对于标准治疗无应答的CSU患者，如何根据个体差异调整奥马珠单抗的剂量和治疗方案。

2.3　奥马珠单抗在CSU中的持久获益及停药决策

奥马珠单抗治疗CSU的良好疗效在一项Ⅳ期SUNRISE研究中再次被证实，至第12周，大多数接受奥马珠单抗治疗的患者实现了疾病控制^［20］。而在Ⅳ期EXTEND-CIU研究中发现，奥马珠单抗除了能改善CSU皮疹和瘙痒外，还能缓解焦虑及改善CSU患者的睡眠、工作效率等，这种改善最早出现在第12周，且在研究期间（48周）持续存在^［27］。此外，奥马珠单抗还可能在增强性功能方面发挥作用^［28］。这些发现强调了奥马珠单抗除了对CSU皮疹和瘙痒有治疗效果，还可以改善CSU患者的生活质量。

由于目前尚无治愈CSU的方法，遵循国际CSU管理指南的建议，治疗应根据患者的个体和具体需求进行调整，目的是持续抑制疾病活动，使疾病得到完全控制，生活正常化^［8］。指南中尚未提出明确的停药时间点以及停药预测标志物，有研究^［29］报道，患者决定停止治疗的最主要原因是疾病得到良好控制。除此之外，其他导致停药的因素包括疗效不佳、安全问题、治疗带来的负担、妊娠或备孕、其他疾病的发生、接受新治疗及期待疾病自发缓解等^［30］。值得注意的是，根据UCARE PREG-CU揭示了一个特别的现象：许多育龄期CSU患者，一旦怀孕，约2/3患者会立即停止对CSU的治疗^［31］。目前，关于CSU治疗持续时间和停药标志的大型系统研究相对匮乏。LITOVSKY J等^［29］在法国开展的一项评估奥马珠单抗在CSU中的药物留存率的研究建议可在逐渐减量至最小有效剂量后尝试停药，或在患者经过6个月奥马珠单抗治疗并达到高质量缓解后，探索治疗中断与再注射的最佳时间间隔，以寻找再次给药的时机。这种探索是有价值的，因为疾病有可能自发缓解，且考虑到奥马珠单抗作为一种昂贵的生物制剂，这样的策略可能更为经济。目前奥马珠单抗的最佳初始持续时间以及再注射时间尚未明确，需要未来的大量研究来确定。

2.4　奥马珠单抗停药后复发情况

在SUSSMAN G等^［32］的研究中，患者在完成24周的初始治疗并充分控制症状停药后，在随后的8周内再次出现症状，这表明停用奥马珠单抗后可能有复发的风险。35.1%（26/74）的患者在疾病症状得到充分控制后停药2个月内复发^［33］。此外，另一项研究也指出了停用奥马珠单抗后复发的可能性，并发现与未复发的患者相比，复发患者常伴有其他过敏性疾病、CSU病程更长及总IgE基础水平更高^［34］。研究表明，患有其他过敏性疾病、病程长及IgE水平高的患者复发风险更高^［34-36］。GRIECO T等^［37］研究发现，女性患者的停药复发频率高于男性，且存在年龄相关的复发趋势。YANG L等^［33］发现，治疗时间的延长与复发率的降低相关。研究显示，大多数复发患者在重新接受奥马珠单抗治疗后，能够获得与初次治疗相似或更好的疗效，只有少数患者疗效下降^{［29，33，38］}。因此，即便在疾病得到控制后停药，患者仍有可能再次出现症状，且复发与多种因素相关，包括合并其他过敏性疾病、CSU的病程长及基础IgE水平高，这些因素与复发的相关性在统计学上具有显著性。尽管复发可能与年龄、性别、D-二聚体水平和治疗时间有关，但这些关系的统计学意义尚不明确。对于停药后复发的患者，再次使用奥马珠单抗仍然有效。

3 奥马珠单抗应答预测因子

在评估CSU或CIndU患者对奥马珠单抗的治疗应答时，血清IgE水平已被证实为最关键的预测指标，对奥马珠单抗有完全或部分应答的患者，其基线血清总IgE水平显著高于那些无应答者^{［12，26，39］}。但在完全缓解与部分缓解患者之间，血清总IgE水平的差异并无统计学意义。完全缓解和部分缓解患者平均血清总IgE水平约为100～200 IU·mL^-1，而对奥马珠单抗应答不佳的患者，其血清总IgE水平常低于100 IU·mL^-1［26］。目前，尚不清楚用于预测奥马珠单抗临床反应的具体血清IgE水平范围，未来的研究需要确定更精确的血清IgE水平阈值，以更准确地预测奥马珠单抗的疗效和应答程度。

除了IgE水平，其他潜在预测标志物包括治疗后血清中奥马珠单抗的最低浓度^［40］、嗜碱性粒细胞上FcεRI的表达水平^{［39，41］}、既往免疫抑制治疗、D-二聚体水平、IL-31水平^［39］、IgG抗甲状腺球蛋白以及嗜碱性粒细胞CD203c等^［42］。一项回顾性研究发现，具有特应性特征的患者（表现为嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多和血清IgE水平升高）对奥马珠单抗应答更为良好，而那些伴有精神疾病和甲状腺抗体的患者则应答较差^［26］。至于奥马珠单抗停药后的复发，预测因素包括较高的IgE水平、合并其他过敏性疾病以及CSU的持续时间长等^［34］。

4 小结与展望

尽管CSU的确切病因及其对奥马珠单抗应答的机制尚未被完全阐明，但已有临床研究和实践数据表明，对于许多对第二代H1受体拮抗剂治疗应答不佳的患者，奥马珠单抗作为一种二线治疗方案，已展现出显著疗效和良好安全性。然而，现有指南推荐的剂量可能并不适用于所有患者。未来可能需要通过增加剂量或调整给药频率来使更多患者获益。此外，关于奥马珠单抗的最佳持续使用时间和停药时机的问题，仍需要进一步研究来阐明。这些研究可考虑聚焦于患者对奥马珠单抗的治疗应答相关预测因子，以便为患者提供更个性化的治疗方案。

参考文献

[1] POWELL R J， LEECH S C， TILL S， et al. BSACI guideline for the management of chronic urticaria and angioedema［J］. Clin Exp Allergy， 2015，45（3）：547-565.

[2] WERTENTEIL S， STRUNK A， GARG A. Prevalence estimates for chronic urticaria in the United States： a sex- and age-adjusted population analysis［J］. J Am Acad Dermatol， 2019，81（1）：152-156.

[3] DOBRICAN C T， MUNTEAN I A， PINTEA I， et al. Immunological signature of chronic spontaneous urticaria （Review）［J］. Exp Ther Med， 2022，23（6）：381.

[4] SEGÚ-VERGÉS C， GÓMEZ J， TERRADAS-MONTANA P， et al. Unveiling chronic spontaneous urticaria pathophysiology through systems biology［J］. J Allergy Clin Immunol， 2023，151（4）：1005-1014.

[5] HENNINO A， BÉRARD F， GUILLOT I， et al. Pathophysiology of urticaria［J］. Clin Rev Allergy Immunol， 2006，30（1）：3-11.

[6] ANSOTEGUI I J， BERNSTEIN J A， CANONICA G W， et al. Insights into urticaria in pediatric and adult populations and its management with fexofenadine hydrochloride［J］. Allergy Asthma Clin Immunol， 2022，18（1）：41.

[7] O'DONNELL B F， LAWLOR F， SIMPSON J， et al. The impact of chronic urticaria on the quality of life［J］. Br J Dermatol， 1997，136（2）：197-201.

[8] ZUBERBIER T， ABDUL LATIFF A H， ABUZAKOUK M， et al. The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition， classification， diagnosis， and management of urticaria［J］. Allergy， 2022，77（3）：734-766.

[9] METZ M， STAUBACH P， BAUER A， et al. Clinical efficacy of omalizumab in chronic spontaneous urticaria is associated with a reduction of FcεRI-positive cells in the skin［J］. Theranostics， 2017，7（5）：1266-1276.

[10] HE L， YI W， HUANG X， et al. Chronic urticaria： advances in understanding of the disease and clinical management［J］. Clin Rev Allergy Immunol， 2021，61（3）：424-448.

[11] GERICKE J， METZ M， OHANYAN T， et al. Serum autoreactivity predicts time to response to omalizumab therapy in chronic spontaneous urticaria［J］. J Allergy Clin Immunol， 2017，139（3）：1059-1061.e1.

[12] YU M， TERHORST-MOLAWI D， ALTRICHTER S， et al. Omalizumab in chronic inducible urticaria： a real-life study of efficacy， safety， predictors of treatment outcome and time to response［J］. Clin Exp Allergy， 2021，51（5）：730-734.

[13] WANG A， YUN Y， WEN Z， et al. Efficacy and safety of omalizumab against chronic spontaneous urticaria： Real-world study from China［J］. World Allergy Organ J， 2022，15（12）：100719.

[14] HIDE M， FUKUNAGA A， SUZUKI T， et al. Real-world safety and effectiveness of omalizumab in Japanese patients with chronic spontaneous urticaria： a post-marketing surveillance study［J］. Allergol Int， 2023，72（2）：286-296.

[15] GÜLSEN A， WEDI B， JAPPE U. Hypersensitivity reactions to biologics （part I）： allergy as an important differential diagnosis in complex immune-derived adverse events［J］. Allergo J， 2020，29（4）：32-61.

[16] ZHU W F， WANG C， QIAO J J， et al. Safety and efficacy of omalizumab for antihistamine-resistant chronic urticaria in children： a case series and literature review［J］. World J Pediatr， 2024，20（3）：294-298.

[17] SHAKUNTULLA F， CHIARELLA S E.Safety of biologics for atopic diseases during pregnancy［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2022，10（12）：3149-3155.

[18] TÜRK M， CARNEIRO-LEÃO L， KOLKHIR P， et al. How to treat patients with chronic spontaneous urticaria with omalizumab： questions and answers［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2020，8（1）：113-124.

[19] JEONG S H， LIM D J， CHANG S E， et al. Omalizumab on chronic spontaneous urticaria and chronic inducible urticaria： a real-world study of efficacy and predictors of treatment outcome［J］. J Korean Med Sci， 2022，37（27）：e211.

[20] BÉRARD F， FERRIER LE BOUEDEC M C， BOUILLET L， et al. Omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria nonresponsive to H1-antihistamine treatment： results of the phase Ⅳ open-label SUNRISE study［J］. Br J Dermatol， 2019，180（1）：56-66.

[21] ALIZADEH AGHDAM M， VAN DEN BROEK F， RIJKEN F， et al. High-dose omalizumab use in patients with chronic spontaneous urticaria［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2020，8（4）：1426-1427.e1.

[22] BRÁS R， COSTA C， LIMÃO R， et al. Omalizumab in chronic spontaneous urticaria （CSU）： real-life experience in dose/interval adjustments and treatment discontinuation［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2023，11（8）：2392-2402.

[23] SALMAN A， COMERT E. The real-life effectiveness and safety of omalizumab updosing in patients with chronic spontaneous urticaria［J］. J Cutan Med Surg， 2019，23（5）：496-500.

[24] HAPA F A， YıLDıRıM F E. Efficacy and safety of omalizumab updosing in chronic urticaria： a retrospective study［J］. Skinmed， 2023，21（3）：170-175.

[25] METZ M， VADASZ Z， KOCATÜRK E， et al. Omalizumab updosing in chronic spontaneous urticaria： an overview of real-world evidence［J］. Clin Rev Allergy Immunol， 2020，59（1）：38-45.

[26] CHUANG K W， HSU C Y， HUANG S W， et al. Association between serum total IgE levels and clinical response to omalizumab for chronic spontaneous urticaria： a systematic review and meta-analysis［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2023，11（8）：2382-2389.e3.

[27] CASALE T B， MURPHY T R， HOLDEN M， et al. Impact of omalizumab on patient-reported outcomes in chronic idiopathic urticaria： results from a randomized study （XTEND-CIU）［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2019，7（7）：2487-2490.e1.

[28] DURMAZ K， ATASEVEN A， TEMIZ S A， et al. Does omalizumab use in chronic spontaneous urticaria results in improvement in sexual functions？［J］. J Cosmet Dermatol， 2022，21（10）：4877-4881.

[29] LITOVSKY J， HACARD F， TÉTART F， et al. Omalizumab drug survival in chronic urticaria： a retrospective multicentric French study［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2023，11（12）：3752-3762.e2.

[30] TERHORST-MOLAWI D， FOX L， SIEBENHAAR F， et al. Stepping down treatment in chronic spontaneous urticaria： what we know and what we don't know［J］. Am J Clin Dermatol， 2023，24（3）：397-404.

[31] KOCATÜRK E， AL-AHMAD M， KRAUSE K， et al. Treatment patterns and outcomes in patients with chronic urticaria during pregnancy： results of PREG-CU， a UCARE study［J］. J Eur Acad Dermatol Venereol， 2023，37（2）：356-364.

[32] SUSSMAN G， HÉBERT J， GULLIVER W， et al. Omalizumab re-treatment and step-up in patients with chronic spontaneous urticaria： OPTIMA trial［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2020，8（7）：2372-2378.e5.

[33] YANG L， YU R， QIAN W， et al. Analysis of the efficacy and recurrence of omalizumab use in the treatment of chronic spontaneous urticaria and chronic inducible urticaria［J］. Int Arch Allergy Immunol， 2023，184（7）：643-655.

[34] CHEN Y， YU M， HUANG X， et al. Omalizumab treatment and outcomes in Chinese patients with chronic spontaneous urticaria， chronic inducible urticaria， or both［J］. World Allergy Organ J， 2021，14（1）：100501.

[35] MARZANO A V， GENOVESE G， CASAZZA G， et al. Predictors of response to omalizumab and relapse in chronic spontaneous urticaria： a study of 470 patients［J］. J Eur Acad Dermatol Venereol， 2019，33（5）：918-924.

[36] SU O， BAHALI A G， ONSUN N. The effect of at least 1-year use of omalizumab without interruption on relapse in patients with chronic spontaneous urticaria［J］. Dermatol Ther， 2020，33（6）：e14192.

[37] GRIECO T， DIES L， SERNICOLA A， et al. Potential clinical and serological predictors of chronic spontaneous urticaria relapse in patients under omalizumab treatment［J］. Immunotherapy， 2020，12（16）：1173-1181.

[38] ASERO R， TEDESCHI A， RIBOLDI P， et al. Severe chronic urticaria is associated with elevated plasma levels of D-dimer［J］. Allergy， 2008，63（2）：176-180.

[39] ASERO R， MARZANO A V， FERRUCCI S， et al. Baseline D-dimer plasma levels correlate with disease activity but not with the response to omalizumab in chronic spontaneous urticaria［J］. Allergy， 2019，74（12）：2538.

[40] MEERTENS M A J， LUIJF T， VAN LINDONK E A M， et al. Age and fast initial response predict omalizumab retreatment in chronic urticaria［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2023，11（11）：3556-3558.e1.

[41] FOK J S， KOLKHIR P， CHURCH M K， et al. Predictors of treatment response in chronic spontaneous urticaria［J］. Allergy， 2021，76（10）：2965-2981.

[42] GHAZANFAR M N， BARTKO E A， ARILDSEN N S， et al. Omalizumab serum levels predict treatment outcomes in patients with chronic spontaneous urticaria： a three-month prospective study［J］. Clin Exp Allergy， 2022，52（5）：715-718.

[43] GIMÉNEZ-ARNAU A M， RIBAS-LLAURADÓ C， MOHAMMAD-PORRAS N， et al. IgE and high-affinity IgE receptor in chronic inducible urticaria， pathogenic， and management relevance［J］. Clinical & Translational All， 2022，12（2）：e12117.

[44] PEDERSEN N H， SØRENSEN J A， GHAZANFAR M N， et al. Biomarkers for monitoring treatment response of omalizumab in patients with chronic urticaria［J］. Int J Mol Sci， 2023，24（14）：11328.