眼科学检测技术在帕金森病中应用的研究进展

Research progress on the application of ophthalmology detection techniques in Parkinson's disease

摘要

帕金森病（Parkinsons disease，PD）是临床常见的神经退行性疾病，发病隐匿，早期症状缺乏特异性且无有效的生物标志物，因此，PD诊断主要基于运动症状。但近年来研究发现，在疾病早期视觉功能损害是PD常见的非运动症状之一。PD患者视觉系统的形态与功能改变可能与多巴胺能神经元变性有关，通过对视觉损害的检测可揭示PD的内在神经功能损害，为PD的诊断及病情评估提供客观依据。目前有多种眼科学检测技术被应用于PD患者视觉损害的检查，如眼动追踪技术、视觉电生理检查、光学相干断层扫描等。本文对部分眼科学检测技术及其应用于PD的研究进展进行综述，以期为进一步的应用研究提供参考。

Abstract

Parkinson's disease （PD） is a common neurodegenerative disorder in clinical practice， with a stealthy onset and lack of specific symptoms and biomarkers in the early stage. At present， the diagnosis of PD mainly relies on its motor symptoms. Recent studies have found that visual function impairment is one of the common non-motor symptoms of PD， which can appear in the early stage of the disease， and the morphological and functional changes of the visual system in PD patients may be related to the degeneration of dopaminergic neurons. By detecting visual impairment， it can reveal the underlying neurological damage in PD， providing objective evidence for the diagnosis and assessment of the disease. There are many ophthalmological detection techniques that are used to check for visual impairment in PD patients， such as eye-tracking technology， visual electrophysiological examination， and optical coherence tomography. This review will summarize some of the ophthalmological detection techniques and their application in PD research， hoping to provide reference for further research.

关键词

帕金森病 / 眼科检测技术 / 眼动追踪技术 / 光学相干断层扫描

Key words

Parkinsons disease / Ophthalmic detection technology / Eye-tracking technique / Optical coherence tomography

帕金森病（Parkinsons disease，PD）是最常见的神经退行性疾病之一。主要临床表现分为运动症状和非运动症状。这些症状涉及多个系统，视觉系统是神经系统的一部分，是PD较常受累的系统之一^［1］。PD患者的视觉功能损害属于非运动症状，在病程早期即可出现，包括视力、视野、对比敏感度、色觉、立体视觉、眼球运动、瞳孔反应、瞬目反射、视幻觉等。这些视觉损害症状随PD病情进展而逐渐加重，对患者的工作与生活造成极大的不良影响^［2］。目前，许多眼科学技术已应用于PD的视觉系统检测，本文就PD相关眼科学检测技术在PD中的应用研究进展进行综述。

1 帕金森病（PD）相关眼科学检测技术

1.1　眼动追踪技术（Eye-tracking technique，ET）

眼动追踪设备主要指眼动仪，也包括眼电图（Electro-oculogram，EOG）、眼震电图（Electronystagmograph，ENG）、眼震视图（Videonystagmography，VNG）等。

ET是目前运用广泛的眼科学技术，被运用于许多领域。眼动追踪设备能够监测和记录眼球运动，提取有价值的眼球运动信息，包括瞳孔大小、瞳孔位置、角膜反射、注视和扫视速度和加速度、每只眼睛的注视矢量和注视点等，并将其转化为原始数据样本；其他如凝视、眼跳、眼跳后振荡、平滑追踪、微眼跳、震颤和漂移等指标可以从这些原始数据中经软件算法转换而来^［3］。

1.1.1　眼动仪

眼动仪由光学传感器及信息处理系统等组成，它运用瞳孔中心角膜反射（随着头部侧向运动和眼睛旋转的改变，相对于瞳孔中心位置的角膜反射却始终保持不变^［4］）等原理，通过近红外摄像头或其他光学传感器来追踪眼动方向。近几年可穿戴眼动仪的发展非常迅猛，目前已有在医学外科手术等方面应用的报道，有逐渐取代既往眼动追踪设备的趋势^［5］。

1.1.2　眼电图（EOG）、眼震电图（ENG）、眼震视图（VNG）

眼睛像电池一样具有极性，角膜侧是正电位，视网膜侧是负电位。眼球运动时角膜-视网膜的电位差也随之改变。在眼眶周围的特定点位贴上电极，以此捕捉眼球运动引起的角膜-视网膜电位变化，将其放大并发送到记录设备，随后将收集到的电位变化数据进行整理、分析，最终转换可得到眼球运动的参数^［6］。EOG、ENG、VNG图均基于此原理发展而来。

EOG可反映视网膜色素上皮-光感受器复合体的功能，它将角膜-视网膜电位变化波形制作成随时间变化的曲线，并通过软件算法获得眼球运动数据^［7］。ENG原理与EOG一致，但信号处理方式不同，且尤为注重眼震的测量，对前庭功能检查意义重大。ENG对眼球运动的检查包括扫视试验、视动试验、视追踪试验、凝视试验、自发性眼震和位置性试验、变温试验等。VNG又称视频眼震电图，在ENG的基础上抛弃了电极，直接通过红外摄像镜头对眼球的运动变化情况进行实时摄录，再将摄录的电信号传送给计算机，经软件分析计算得出眼球运动的各项参数。与ENG相比，VNG具有简单快捷、计算准确等优势，且可排除肌肉电位的影响，目前使用较多^［6］。

1.2　视网膜电图（Electroretinogram，ERG）

ERG主要有全域视网膜电图（Full field electroretinogram，ff-ERG）、图形视网膜电图（Pattern electroretinogram，p-ERG）及多焦视网膜电图（Multifocal electroretinogram，mf-ERG）。

ERG是一个复合的电反应。视网膜受到迅速改变的光刺激后能产生一系列的电反应，用电极将这些电位变化收集并记录下来形成波形，即视网膜电图^［8］。视网膜反应是由双相波形支配的光诱发电位，它由负a波（光感受器的超极化）和正b波（双极细胞的去极化）组成。ff-ERG是视网膜对短暂闪光的整体反应，可评估在明适应和暗适应条件下视网膜的总体功能；p-ERG是通过图形翻转模式刺激黄斑区视网膜时从角膜电极记录到的电反应，主要反映黄斑区神经节细胞的电活动，在区分黄斑和整个视网膜病变方面可作为全域视网膜电图的补充；mf-ERG通过m-序列控制刺激图形的翻转，同时分别刺激后极部视网膜的多个区域，记录不同部位的混合反应信号，再用计算机进行变换，将对应于各部位的波形分离提取出来，并可用一立体图像（即地形图）直观地显示对应于视网膜各部位的反应密度，尤其是能较精细地评价黄斑区光感受器细胞的功能^［9］。

1.3　视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）

VEP根据刺激源的不同分为闪光视觉诱发电位（Flash visual evoked potential，fVEP）及图形视觉诱发电位（Pattern visual evoked potential，pVEP）。

正常情况下，光信号通过屈光系统到达视网膜，视网膜把光信号转化为生物电信号再传递给视神经，通过之后的视交叉、视束、视放射到达可感知视觉信号的视皮层视觉中枢。大脑皮层接收这些信号后对其进行处理和解释，从而产生视觉感受^［10］。VEP可以测量大脑皮层对视觉刺激的反应，以评估视觉通路的功能状态。

1.4　光学相干断层扫描（Optical coherence tomography，OCT）

OCT技术利用弱相干光干涉仪的基本原理，通过干涉测量生物组织不同深度层面反射光或背向散射光的振幅和延迟，经过处理可得到生物组织二维或三维结构图像^［11］。OCT检查时，在视网膜前射入一束光，生成的干涉图强度随眼睛结构反射的光量而变化，干涉条纹的频率提供了与参考路径相比的延迟或光程长度的信息，即OCT测量组织内给定结构的深度以及它反射或散射光的强度，这种测量方式称为轴向扫描或A扫描^［12］。根据这个原理，OCT可用于眼后段结构的活体上查看、轴向断层及测量。OCT是一种无创、非侵入性的光学断层成像，成像的分辨率高，检测耗时较短。

1.5　光学相干断层血管成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）

OCTA是在OCT上发展出来的眼科学新技术。视网膜在大多数情况下是一个静止的物体，但其中的血液是流动的，如果在同一位置连续进行OCT的B扫描（横向扫描），每一次扫描之间的差异即可反映血流的运动情况。通过对这些OCT信号的傅里叶转换，可获得视网膜不同时间、不同位置的强度与相位信息，最终测算出相应的血流信息^［12］。OCTA继承了OCT无创、非侵入、分辨率高等特点，可以测算出视网膜微血管内血流的有无及血流速度等数据，主要体现为血管密度及灌注密度等指标，并以此评估视网膜血管系统的整体情况^［13］。

2 相关眼科学检测技术在帕金森病（PD）中的应用研究

2.1　眼动追踪技术（ET）的应用研究

20世纪70年代眼震电图就被应用于PD的相关研究。应黎等^［14］在2008年用视频眼震图对PD的眼球运动进行扫描，结果显示，PD患者的扫视及预测性眼跳的潜伏期明显延长，预测性眼跳出现率也有显著下降。也有研究^［15］显示，PD患者眼球运动中扫视准确度与运动症状严重程度呈正相关，扫视速度也有下降。TSITSI P等^［16］则用眼动仪发现PD患者的注视持续时间下降，更容易被频繁的扫视打断。除PD外，在亨廷顿病、痴呆、小脑疾病、精神分裂症和其他几种疾病中也发现了各种扫视异常，可为这些疾病的鉴别诊断提供一定的参考^［17］。目前认为PD患者的眼球运动异常主要与中脑黑质周围及基底节等区域的多巴胺能神经元损害有关^［18］。这些脑结构区域的损伤在PD的病程中相对较早，因此可在早期即通过眼动追踪技术发现PD患者的眼球运动异常。

眼动追踪技术在PD中的应用研究历史悠久，相关研究结果显示PD患者的扫视、注视、平滑追踪等多种眼球运动功能存在障碍，并会随着疾病进展而加重^［19］。眼动仪在近些年发展迅速，目前已有多种可穿戴型眼动仪设备，检查方便快捷。与临床运动量表进行运动评估相比，通过眼动追踪设备进行眼球运动评估相对定量、准确，在PD的病情评估方面优势明显。

2.2　视网膜电图（ERG）的应用研究

ERG在PD中的应用有数十年，目前使用较多的为mf-ERG。在1987年，GOTTLOB I等^［20］研究发现，PD患者的ERG表现出正常的潜伏期，振幅则显著降低。有研究^［21］通过ff-ERG发现PD患者在暗适应和光适应反应的潜伏期显著延迟、振幅明显降低，且运动障碍严重程度与光适应反应幅度呈负相关。HUANG J等^［22］同时用了mf-ERG及OCT进行研究，结果显示PD患者P1振幅密度显著降低，黄斑视网膜厚度、黄斑体积和平均RNFL厚度下降，该研究认为mf-ERG和OCT联合应用可为PD的诊断提供更全面的临床依据。目前认为PD患者的视网膜电活动降低与多巴胺减少有关，这种电生理变化可通过视网膜电图进行检测^［23］。

视网膜电图在PD中的应用研究与其他几种眼科检测相比并不多，这可能是因为ERG检查易受环境因素的影响，且检查过程需要长时间的注视，对受检者要求较高。目前相关研究显示，PD患者的视网膜电图变化为视网膜电活动降低，主要表现为ERG振幅及振荡电位振幅的下降和ERG潜伏期的增加，这种变化在疾病早期即可检测到，提示ERG对PD的早期诊断及鉴别诊断具有一定的辅助价值^［23］。

2.3　视觉诱发电位（VEP）的应用研究

VEP是最早应用于PD的眼科学检测技术之一。LIU C等^［24］研究显示，PD患者VEP的N75、P100、N145潜伏期明显长于健康人群，且P100潜伏期与H-Y分级及运动评分正相关，提示PD患者的视觉传导功能受损，且这种变化与疾病严重程度相关。尚媛媛等^［25］试验也有类似结果；但TUNCER Z等^［26］研究则相反。研究显示，在PD患者中观察到VEP的P100潜伏期更高，振幅的差异则并不显著^［27］。也有研究^［28］对比了特发性PD和多系统萎缩之间的pVEP及OCT参数差异，结果显示各组间均有显著差异，提示VEP及OCT参数有作为PD生物标志物的潜在价值。研究认为PD患者VEP的异常可能与视网膜多巴胺减少及外侧膝状体乙酰胆碱合成减少有关^［29］。有研究^［30］发现，P100潜伏期与脑脊液的高香草酸水平呈正相关，而高香草酸是多巴胺代谢失活的产物，提示P100潜伏期延长可能继发于多巴胺的不足。朱灿敏等^［31］发现早期PD患者使用小剂量左旋多巴对视觉功能有改善作用。

视觉诱发电位反映的是整个视觉通路的功能，对于具体的病变部位则缺乏指向性。目前VEP的相关研究显示，在PD的早期即可检测到视觉诱发电位潜伏期的延长，且这种改变与病情严重程度有关。提示VEP可能在PD的早期诊断及鉴别、病情严重程度及治疗效果监测等方面有一定的价值。

2.4　光学相干断层扫描（OCT）的应用研究

OCT是一种新兴的成像技术，近些年应用OCT对PD患者的研究已广泛开展。INZELBERG R等^［32］首次利用OCT对PD患者的视网膜进行检测，发现PD患者视盘周围下侧、颞侧象限RNFL厚度较正常人群显著下降。KAMATA Y等^［33］发现PD患者的神经节细胞层、内丛状层厚度明显下降，脉络膜面积、管腔面积和间质区域面积也显著减少，且在3年后的随访中进一步加重。WAGNER S K等^［34］对数万个数据进行了横断面分析，结果显示PD患者的视网膜神经节细胞-内丛状层和内核层厚度减小。一项Meta分析结果也显示，大部分研究中PD的视网膜神经纤维层、神经节细胞层及黄斑厚度下降，视盘、视杯面积的比较则无明显差异^［35］。PD患者的视网膜改变主要与α-突触核蛋白沉积和视网膜中的多巴胺缺乏有关^［36］。多巴胺在视网膜的营养、细胞活动及生长等方面有重要作用，而视网膜内无长突细胞等多巴胺能神经元因病理性α-突触核蛋白的沉积而损失，使多巴胺的分泌受到严重影响，最终引起视网膜的形态及功能改变。

目前OCT应用于PD方面的研究较多，大部分研究结果提示PD患者的视网膜视盘周围及黄斑区的视网膜厚度变薄，且这种变化与疾病严重程度有关^［37］。提示OCT可能对于PD的早期诊断、病情评估、鉴别诊断方面有一定的作用。

2.5　光学相干断层血管成像（OCTA）的应用研究

OCTA是在近些年在OCT上发展而来的新兴眼科技术，在PD中的应用历史相对较短。2018年，KWAPONG W R等^［38］第一次将OCTA运用在PD患者的视网膜微血管损伤的检测上，结果发现PD患者视网膜的大部分区域微血管密度降低，在中央无血管区周围尤为显著，但未发现视网膜微血管密度与病情严重程度之间的相关性。后续多项研究均有类似的阳性结果^［39-42］。ZOU J等^［43］则同时使用了OCT及OCTA技术进行研究，发现PD患者视网膜RNFL厚度及视网膜所有区域的血管灌注密度均显著降低，提示联合使用OCT和OCTA指标可提高对PD诊断的敏感性和特异性。基于既往的研究，SALEHI M A等^［44］的Meta分析结果认为，PD患者的黄斑中央凹区域的浅毛细血管丛血管密度显著降低，但其他几个区域的血管密度无显著差异。目前PD患者视网膜微血管变化的机制尚不明确，部分学者认为与α-突触核蛋白沿血管壁沉积有关，这种微血管损伤可能削弱视网膜的营养供应致使其厚度变薄，厚度改变进一步影响视网膜微循环，两者形成恶性循环加速了视功能障碍的产生^［45］。

OCTA是近年来的新兴技术，在PD中的应用研究起步较晚，研究结果相对较少。主流观点认为PD患者的黄斑中心凹区浅层毛细血管丛血管密度较正常人下降，这种微血管改变可能早于视网膜形态改变，并与视力损害密切相关^［46］。提示OCTA可能在PD的早期诊断中有一定的应用价值。

3 眼科学检测技术在帕金森病（PD）中应用的局限性

眼科学检测技术在PD中的应用也有其局限性。最大的问题是这些眼科学检测技术的特异性相对较低。许多眼科疾病、神经退行性疾病及全身性疾病都可能引起视网膜的功能及形态改变^［47］，这些改变在不同疾病中稍有差别，但在临床实际中难以准确区分。另外视网膜的功能及形态本身有个体差异，且与年龄、环境、遗传等因素有关。仪器设备及报告判读医生的不同，也会影响最终结果。这些问题提示眼科检测技术的应用仍需要大量的数据来减少偏倚。联合使用多种检测技术也许是一种简单可行的办法。目前已有许多将人工智能应用于眼科疾病的研究^［48］，未来也许可以根据被检者的年龄、地域、性别等因素，通过AI大数据分析建立统一的健康人模型，参照这个模型来进行PD的评估与鉴别。另外，也需要持续加强对PD及相关的眼科学检测技术的宣传与科普，提高患者的就诊率及医疗从业者的诊疗水平。

4 总结与展望

目前，许多眼科学检测技术因无创及相对客观等优点被应用于PD患者的视网膜功能及形态学检查。其中电生理检查易受到环境因素、操作过程和受试者配合程度的干扰，易出现假阳性，临床使用相对较少。而眼动追踪技术及OCT等在眼科学甚至其他领域应用广泛。PD是第二大神经退行性疾病，诊断主要依靠临床评估，缺乏有效的生物标志物。目前研究显示多种眼科学检测技术有作为PD生物标志物的潜力，可在PD的诊断及病情评估等方面发挥作用。但如何将眼科学检测技术与PD紧密结合，实现其临床应用，仍需要进一步研究来提高其敏感性及特异性。

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