肾透明细胞癌治疗进展

Advances in the treatment of clear cell renal cell carcinoma

摘要

肾透明细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma， ccRCC）是最常见的肾癌类型，具有高转移、高复发及放化疗耐药等临床特征，其不断上升的发病率，使ccRCC成为威胁公众健康的重要疾病之一。虽然手术切除、细胞因子治疗和靶向药物治疗等传统治疗手段能在一定程度上改善患者预后，但仍面临着疗效有限和耐药性等问题。随着分子生物学技术的发展，与ccRCC密切相关的生物标志物不断被揭示。其中，希佩尔-林道基因（Von Hippel-Lindau gene， VHL）基因突变及其介导的缺氧诱导因子-2α（Hypoxia-inducible factor-2 Alpha， HIF-2α）通路持续激活是肾透明细胞癌进展的关键机制。基于这一机制开发的HIF-2α抑制剂Belzutifan在临床研究中展现出良好的安全性和抗肿瘤效应，为ccRCC的精准靶向治疗提供新思路。与此同时，纳米技术在ccRCC的早期诊断和药物递送中也展现出广阔的应用前景，可显著提高药物靶向性，在增强抗肿瘤疗效的同时降低毒副作用。本文综述ccRCC传统治疗和新兴治疗策略及最新研究进展，为优化临床治疗策略和指引未来研究重点提供参考依据。

Abstract

Clear cell renal cell carcinoma （ccRCC） is the most common subtype of renal cancer， featuring clinical characteristics such as high rates of metastasis， recurrence， and resistance to radiotherapy and chemotherapy. With its increasing incidence， ccRCC has become one of the major diseases threatening public health. Although traditional treatment methods like surgical resection， cytokine therapy， and targeted drug therapy can improve patients' prognosis to a certain extent， problems such as limited efficacy and drug resistance still exist. With the advancement of molecular biology techniques， biomarkers closely associated with ccRCC have been continuously uncovered. Among them， mutations in the Von Hippel-Lindau （VHL） gene and the consequent persistent activation of the hypoxia-inducible factor-2α （HIF-2α） pathway represent key mechanisms driving the progression of ccRCC. Belzutifan， an HIF-2α inhibitor developed based on this mechanism， has demonstrated favorable safety profiles and antitumor efficacy in clinical studies， offering novel insights into precision-targeted therapy for ccRCC. Meanwhile， nanotechnology has also shown extensive application prospects in the early diagnosis and drug delivery for ccRCC， as it can significantly enhance drug targeting， thereby improving antitumor efficacy while reducing toxic side effects. This article systematically reviews the pathogenesis， conventional therapeutic strategies， and emerging treatments of ccRCC， providing a critical foundation for optimizing clinical therapeutic regimens and guiding future research priorities.

关键词

癌，肾细胞 / 治疗 / 抗药性，肿瘤 / 纳米技术

Key words

Carcinoma， renal cell / Treatment / Drug resistance， tumors / Nanotechnology

肾癌（Renal cell carcinoma， RCC）是泌尿系统常见肿瘤之一，在男性恶性肿瘤中位居第六，在女性恶性肿瘤中位居第十^［1］。全球每年新增肾癌患者约29.5万人，死亡人数约13.4万^［2］，未来10年该病发病率仍将持续上升^［2］，这凸显了应对这一重大全球健康趋势的紧迫性。

RCC的病理特点和分子机制复杂多样，世界卫生组织（World health organization，WHO）根据形态学、分子特征及遗传学将其分为多个亚型，其中以肾透明细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma， ccRCC）最为常见，约占70%～75%^［3］。研究发现，ccRCC的发病与多个肿瘤抑制基因的突变或缺失密切相关，如希佩尔-林道基因（Von Hippel-Lindau gene， VHL）、多溴瘤抑制因子1（Polybromo-1， PBRM1）、BRCA1相关蛋白1（BRCA1-associated protein 1， BAP1）和SET结构域蛋白2（SET domain containing 2， SETD2）。这些基因改变使得肿瘤细胞在低氧环境下通过异常激活血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）通路促进肿瘤血管生成和糖代谢，进而增强耐药性。此外，ccRCC的转移性较强，约25%～30%患者在诊断时已发生远处转移，常见转移部位包括肺、骨和肝脏，使得肿瘤控制和治疗面临更为严峻挑战^［4］。

ccRCC的治疗策略通常根据疾病分期进行个体化选择，针对不同阶段的肿瘤（局限性、局部进展性和转移性）采用差异化的治疗方案。当前，细胞因子疗法、靶向药物和免疫检查点抑制剂已成为ccRCC标准治疗手段^［5-6］。虽然这些治疗方法单独应用或联合运用显著改善患者预后，但仍面临耐药性、疗效局限性以及高复发风险等问题^［7］。尤其对现有治疗方案不敏感的患者群体，目前尚缺乏有效的治疗选择。因此，亟需开发新型治疗技术改善ccRCC患者预后。近年来，HIF-2α抑制剂、纳米药物递送系统以及新型免疫治疗手段被认为是治疗ccRCC的潜在突破口。本文概述了ccRCC的治疗策略，包括传统治疗策略（如外科手术、细胞因子治疗及靶向药物治疗）以及近年来快速发展的新兴治疗策略（如免疫检查点抑制剂的应用、基于新分子靶点的干预手段以及纳米技术）在诊疗一体化中的创新实践，以期更好将新兴治理策略应用于临床，提高肾癌患者的生存质量。

1 传统治疗策略

1.1　基于手术与局部消融的治疗策略

在局限性及部分局部进展性ccRCC患者的治疗中，手术切除是主要治疗方式。常见手术类型可分为3类：根治性肾切除术（Radical nephrectomy， RN）、肾单位保留手术（Nephron-sparing surgery， NSS）以及减瘤性肾切除术（Cytoreductive nephrectomy， CN）^［8］。对于局限性ccRCC，RN和NSS是2种主要的手术方式。RN通过切除整个肾脏及周围组织来控制肿瘤，曾广泛应用并一度被视为局限性ccRCC外科治疗的“金标准”方案。然而，该术式可能导致对侧肾脏负担加重，增加术后急性肾损伤风险。相比而言，NSS仅切除部分病变肾组织，保留更多正常肾组织，特别适用于T₁和T₂期局限性ccRCC患者，此术式有助于保护肾功能，但因手术操作更为复杂，可能伴随较高的并发症风险^［9］。对于局部进展性ccRCC，CN则是一种用于减少肿瘤负荷的手术方式，通常与系统性治疗（如靶向治疗或免疫治疗）联合使用。研究发现，在某些肿瘤体积较大但转移程度较低的ccRCC患者中，CN可增强免疫治疗的效果，改善总体预后。然而，CN并不适用于所有ccRCC患者，其疗效受多种因素影响，包括肿瘤负荷、转移范围及患者全身状况。因此，CN的手术决策需进行个体化评估，以实现最佳治疗效果^［10］。

对于无法接受手术的局限性ccRCC患者，肿瘤消融术作为一种微创的局部治疗选择，在特定患者群体中展现出独特优势，尤其适用于高龄、合并症多或肿瘤位于解剖高风险区域的患者。常见的消融技术包括射频消融（Radiofrequency ablation， RFA）、微波消融（Microwave ablation， MWA）和冷冻消融（Cryoablation， CA），具有微创、治疗时间短、可重复操作等优点，尤其适合直径＜4 cm的肿瘤^［11］。其中CA在需要精确控制消融区域、保护周围重要结构时更具优势。因此，在术式选择上需结合肿瘤的具体解剖位置与患者个体状况进行综合评估。

1.2　基于细胞因子与靶向药物的治疗策略

对于转移性ccRCC患者，全身治疗是核心治疗手段，虽然并非适用所有转移性ccRCC患者，但在制定治疗方案时仍应综合考虑并进行个体化评估。由于转移性ccRCC患者对常规化疗反应较差，目前已不推荐化疗作为其一线治疗策略^［12］。转移性ccRCC患者偶见未经治疗自发肿瘤消退现象，这一发现促进了免疫系统在肿瘤控制中作用的研究。作为该疾病领域最早的免疫治疗策略，细胞因子疗法如干扰素α（Interferon-a，IFN-α）和白介素2（Interleukin-2，IL-2）已应用于临床^［13-14］。IFN-α具有抗病毒及免疫调节功能，其与长春新碱联合用于治疗转移性ccRCC有效率可达16.5%，显著高于单用化疗药物的2.5%^［15-16］。IL-2通过激活T淋巴细胞、增强细胞毒反应发挥抗肿瘤作用。研究发现，接受细胞因子治疗的低、中、高风险转移性ccRCC患者的中位总生存期（Overall survival， OS）分别为27、12和6个月，均优于接受化疗治疗患者（15、7和3个月）^［17］。然而，该疗法也存在显著局限性，尤其在高剂量IL-2治疗中，常见不良反应包括毛细血管渗漏综合征、细胞因子释放综合征等，约有4%转移性ccRCC患者因此导致死亡^［18］。此外，其靶向性差和不良反应多也限制其广泛应用。因此，细胞因子疗法逐渐被更具靶向性和耐受性的治疗方式所取代。

随着对ccRCC分子发病机制的深入研究，靶向治疗在2000年至2010年间逐步成为转移性ccRCC标准治疗手段。研究发现，在ccRCC中，VHL基因失活会导致HIF-2α稳定性增加，进而上调VEGF表达，最终驱动肿瘤血管生成^［19-20］。靶向VEGF信号通路成为治疗关键策略，主要通过2种机制实现：⑴酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）抑制血管内皮生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）活性；⑵抗VEGF单克隆抗体阻断其与VEGFR的结合^［21］。

目前常用的TKIs包括舒尼替尼、帕唑帕尼和卡博替尼等，其中舒尼替尼在多项临床研究中显示出较好的临床疗效，已成为转移性ccRCC的首选治疗方案^［22-23］。对于VEGF靶向药物耐药的转移性ccRCC患者，可采用mTOR抑制剂如坦西罗莫司和依维莫司，延长患者的OS和无进展生存期（Progression free survival， PFS）^［24-26］。尽管VEGF抑制剂和mTOR抑制剂显著延长转移性ccRCC患者生存期，但其有一定的不良反应，如高血压、手足综合征、恶心与腹泻等^［27］。目前靶向VEGF信号通路治疗转移性ccRCC面临的主要挑战之一是耐药性问题。研究表明，转移性ccRCC患者常在治疗6～11个月后产生耐药性，这阻碍靶向药物的长期有效应用^［28］。因此，如何克服靶向治疗转移性ccRCC的耐药性，成为当前重要的研究方向。

2 新兴治疗策略

2.1　基于免疫检查点抑制（Immune checkpoint inhibitors， ICIs）的治疗策略

ICIs是一类新型免疫治疗药物，其作用机制在于阻断肿瘤诱导的免疫逃逸通路，从而恢复T淋巴细胞对肿瘤的免疫监视和杀伤功能。常见的免疫检查点包括程序性死亡受体1（Programmed cell death 1， PD-1）、程序性死亡受体-配体1（Programmed death-ligand 1， PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4， CTLA-4）。肿瘤细胞通过过表达PD-L1与T淋巴细胞表面的PD-1结合，抑制T淋巴细胞功能，逃避免疫攻击^［29］，ICIs通过阻断其相互作用，重新激活免疫系统对肿瘤的识别与清除。

目前应用于转移性ccRCC治疗的代表性ICIs包括纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、阿特珠单抗（Atezolizumab）、阿维鲁单抗（Avelumab）和伊匹木单抗（Ipilimumab）^［30］。这些药物通常与其他治疗手段联合使用，以增强抗肿瘤效应并克服耐药性。常见方案包括立体定向体部放疗（Stereotactic ablative body radiotherapy，SABR）联合ICIs、TKIs联合ICIs，以及双免疫检查点抑制剂的联合治疗等^［31］。这些联合方案在延长转移性ccRCC患者OS具有显著优势，但完全缓解率仍较低，且部分患者对抗血管生成治疗不敏感时，ICIs疗效也有限^［32］。为进一步提升ICIs疗效，研究者开始关注肿瘤微环境中的免疫抑制机制。其中，CD73被发现广泛表达于免疫抑制细胞及某些肿瘤细胞表面，是潜在的免疫治疗靶点。最新开发了一种结合近红外染料IR-700的抗CD73单克隆抗体（aCD73-DYE），在近红外照射下，该抗体能选择性靶向并消除CD73⁺细胞，而不损伤周围正常组织^［33］。该策略可同时清除肿瘤细胞和免疫抑制细胞，有效改善ICIs相关耐药问题，为联合免疫治疗提供新思路。

2.2　基于新分子靶点的治疗策略

随着分子组学和生物信息学技术的快速发展，越来越多与ccRCC发生发展相关的分子靶点被发现。这些新型靶点不仅有助于提升早期检测敏感性和治疗精准性，也为新药开发提供重要依据。

VHL基因失活是ccRCC的关键致病因素之一，其可通过介导HIF-α（包括HIF-1α和HIF-2α 2个亚型）泛素化降解，抑制其活性，从而维持细胞对低氧环境的应答平衡。然而在ccRCC中，VHL发生突变，导致HIF-2α在高氧状态下也无法降解，持续激活下游多个靶基因［如VEGF和葡萄糖转运蛋白1（Glucose-transporters， GLUT1）］，不仅促进血管生成，也增强肿瘤细胞的代谢活性和存活能力^［4］。传统治疗多聚焦于VEGF通路，而直接靶向HIF-2α则可从上游阻断信号来源，成为潜在的治疗策略。COURTNEY K D等^［34］开发了第一代HIF-2α抑制剂PT2385（又称MK-3795），后经优化得到第二代HIF-2α抑制剂Belzutifan（MK-6482），其在动物模型中表现出更强的抗肿瘤活性与良好耐受性^［35］。目前，食品药品监督管理局（Food and drug administration，FDA）已批准MK-6482用于治疗与VHL相关的ccRCC^［36］，标志着靶向VHL-HIF轴治疗的重大进展。

Survivin属于抑制凋亡蛋白家族成员，仅在胚胎组织中表达，在正常成人组织几乎检测不到，而在多种肿瘤（包括ccRCC）中异常高表达，其在ccRCC中不仅可作为不良预后的生物标志物，还被认为是具有临床转化潜力的治疗靶点^［37］。研究发现，Survivin高表达与TNM分期、Fuhrman分级及OS、PFS、癌症特异性生存期（Cancer-specific survival period，CSS）密切相关。此外，Survivin参与ccRCC细胞周期调控、血管生成及药物耐受等过程，下调Survivin表达可增强ccRCC细胞对治疗的敏感性，降低ccRCC转移和复发风险^［38］。

此外，腺苷2A受体（Adenosine 2A receptor，A2AR）在ccRCC中高表达，其主要分布于肿瘤浸润免疫细胞（如T细胞、NK细胞）表面，可通过与腺苷结合介导免疫抑制微环境，从而削弱抗肿瘤免疫反应，并帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，为肿瘤生长和转移提供有利环境。研究表明，靶向A2AR在治疗ccRCC中展现出良好的疗效和安全性^［39］。

除信号传导和免疫调节通路外，一些染色质重塑和表观遗传相关基因在ccRCC发生发展中也发挥关键作用。其中，PBRM1是SWI/SNF染色质重塑复合物的重要组成部分，其突变与ccRCC高级别分化、不良预后及免疫治疗反应性密切相关；BAP1参与DNA损伤修复，其突变则与更差的生存预后及更高侵袭性相关；SETD2是唯一的H3K36me3组蛋白甲基转移酶，其功能缺失可通过抑制自噬及增强细胞迁移能力来促进ccRCC转移^［40-42］。尽管这些基因靶向药物尚未获批，但其在ccRCC分子分型、个体化治疗及预后预测中的潜力备受关注，未来或将成为新一代靶向疗法研发的关键基础。

ccRCC相关分子靶点的功能、表达特征与临床相关性见表1。

2.3　基于纳米技术的治疗策略

随着纳米技术的迅速发展，ccRCC的治疗进入新阶段。纳米材料因其尺寸小、表面积大、可功能化修饰等特点，在药物输送、分子成像、肿瘤靶向治疗和免疫调节等展现独特优势^［43］。

在早期诊断方面，ccRCC患者通常无明显症状，而传统影像技术（如CT、MRI）在早期病灶识别中的敏感性和特异性均存在局限性。纳米技术通过开发高灵敏度的纳米传感器或成像探针，实现对血液或组织中低丰度生物标志物的精准捕获，从而为ccRCC的早期筛查和精准诊断提供新路径^［44-45］。在治疗层面，纳米材料可作为药物载体递送小分子靶向药物、化疗药物、免疫抑制剂甚至基因编辑工具，从而提高治疗靶向性和生物利用度，同时降低对正常组织的毒副作用。例如，将抗癌药物封装于聚乙二醇修饰的脂质体中，可延长药物循环时间、增强肿瘤组织富集，并有助于减少药物引起的心血管毒性和肾毒性，从而提高整体治疗的安全性^［44-45］。此外，纳米平台还能实现多药联合递送与协同治疗，在提升药物疗效的同时，有望克服肿瘤的多重耐药性。

尽管纳米技术在ccRCC治疗领域取得了重要突破，但其临床转化仍面临诸多挑战。首先，部分纳米药物存在稳定性不足、生物相容性差及潜在免疫原性等问题；其次，纳米颗粒在体内的药代动力学特征复杂，易受生理环境干扰；此外，规模化生产与质量控制尚缺乏统一标准。未来研究应重点优化纳米系统的稳定性、安全性和靶向性，并推动其在ccRCC临床治疗中的规范应用。

3 小结和展望

ccRCC作为肾癌最常见的病理亚型，其显著转移倾向和耐药特性给临床诊疗带来严峻挑战。近年来，ccRCC的治疗策略已从传统的外科手术治疗过渡到靶向治疗和免疫治疗。对于晚期ccRCC患者，分子靶向药物、TKIs和ICIs正日益成为临床治疗推荐的重点。随着分子生物学与纳米技术研究的深入，VHL、HIF-2α等关键分子标志物不仅为预后评估提供依据，也为精准药物开发指明方向。同时，纳米技术在药物递送与早期诊断领域的应用也日趋成熟。通过构建智能纳米载体系统，实现对肿瘤细胞的靶向识别与药物控释，在显著提高治疗效果同时，有效降低对正常组织的损伤。

尽管当前针对ccRCC的治疗手段已取得显著进展，但耐药性与毒副作用等难题仍是亟待克服的主要障碍。因此，未来研究应着重聚焦于新型治疗靶标的开发、多模态治疗策略的整合以及纳米技术在靶向治疗与诊断一体化中的临床转化。这些研究方向的突破有望显著提升治疗效率，改善患者生存预后，提高患者生活质量。

参考文献

[1] 平星麟，张国玺，钱彪，等.达芬奇手术机器人系统在肾癌治疗中的应用进展［J］.赣南医学院学报，2021，41（5）：523-529.

[2] CIRILLO L， INNOCENTI S， BECHERUCCI F. Global epidemiology of kidney cancer［J］. Nephrol Dial Transplant， 2024，39（6）：920-928.

[3] GARJE R， ELHAG D， YASIN H A， et al. Comprehensive review of chromophobe renal cell carcinoma［J］. Crit Rev Oncol Hematol， 2021，160：103287.

[4] GAD S， LE TEUFF G， NGUYEN B， et al. Involvement of PBRM1 in VHL disease-associated clear cell renal cell carcinoma and its putative relationship with the HIF pathway［J］. Oncol Lett， 2021，22（6）：835.

[5] LIN G， YANG Y， FENG Q， et al. Prognostic implication and immunotherapy response prediction of a costimulatory molecule signature in kidney renal clear cell carcinoma［J］. Immunogenetics， 2022，74（3）：285-301.

[6] XU W， ANWAIER A， MA C， et al. Prognostic immunophenotyping clusters of clear cell renal cell carcinoma defined by the unique tumor immune microenvironment［J］. Front Cell Dev Biol， 2021，9：785410.

[7] SILVA PRADE JDA， DE SOUZA R S， SILVA D'ΑVILA C MDA， et al. An overview of renal cell carcinoma hallmarks， drug resistance， and adjuvant therapies［J］. Cancer Diagn Progn， 2023，3（6）：616-634.

[8] SIEV M， RENSON A， TAN H J， et al. Prognostic value of histologic subtype and treatment modality for T1a kidney cancers［J］. Kidney Cancer， 2020，4（1）：49-58.

[9] NAITO S， KATO T， TSUCHIYA N. Surgical and focal treatment for metastatic renal cell carcinoma： a literature review［J］. Int J Urol， 2022，29（6）：494-501.

[10] TAKEMURA K， ERNST M S， NAVANI V， et al. Characterization of patients with metastatic renal cell carcinoma undergoing deferred， upfront， or no cytoreductive nephrectomy in the era of combination immunotherapy： results from the international metastatic renal cell carcinoma database consortium［J］. Eur Urol Oncol， 2024，7（3）：501-508.

[11] ZHOU W， HERWALD S E， MCCARTHY C， et al. Radiofrequency ablation， cryoablation， and microwave ablation for T1a renal cell carcinoma： a comparative evaluation of therapeutic and renal function outcomes［J］. J Vasc Interv Radiol， 2019，30（7）：1035-1042.

[12] MENG L， COLLIER K A， WANG P， et al. Emerging immunotherapy approaches for advanced clear cell renal cell carcinoma［J］. Cells， 2023，13（1）：34.

[13] MOTZER R J， MAZUMDAR M， BACIK J， et al. Effect of cytokine therapy on survival for patients with advanced renal cell carcinoma［J］. J Clin Oncol， 2000，18（9）：1928-1935.

[14] BONETTI E， JENZER M， NIENTIEDT C， et al. Interleukin-2 and interferon-α for advanced renal cell carcinoma： patient outcomes， sexual dimorphism of responses， and multimodal treatment approaches over a 30-year period［J］. Urol Int， 2022，106（11）：1158-1167.

[15] TOTSUKA Y， KOBAYASHI M， MATSUO H， et al. Side effects of interferon-α （inf-α） therapy for renal cell carcinoma［J］. Kmj， 1989，39（1）：81-84.

[16] PYRHÖNEN S， SALMINEN E， RUUTU M， et al. Prospective randomized trial of interferon Alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer［J］. J Clin Oncol， 1999，17（9）：2859-2867.

[17] SHI L， SHENG J， CHEN G， et al. Combining IL-2-based immunotherapy with commensal probiotics produces enhanced antitumor immune response and tumor clearance［J］. J Immunother Cancer， 2020，8（2）：e000973.

[18] RAEBER M E， SAHIN D， KARAKUS U， et al. A systematic review of interleukin-2-based immunotherapies in clinical trials for cancer and autoimmune diseases［J］. EBioMedicine， 2023，90：104539.

[19] GARCIA J， HURWITZ H I， SANDLER A B， et al. Bevacizumab （avastin^®） in cancer treatment： a review of 15 years of clinical experience and future outlook［J］. Cancer Treat Rev， 2020，86：102017.

[20] CHOUEIRI T K， KAELIN W G Jr. Targeting the HIF2-VEGF axis in renal cell carcinoma［J］. Nat Med， 2020，26（10）：1519-1530.

[21] RASHID M， ZADEH L R， BARADARAN B， et al. Up-down regulation of HIF-1α in cancer progression［J］. Gene， 2021，798：145796.

[22] COMANDONE A， VANA F， COMANDONE T， et al. Antiangiogenic therapy in clear cell renal carcinoma （CCRC）： pharmacological basis and clinical results［J］. Cancers （Basel）， 2021，13（23）：5896.

[23] LI D， WAN S， LI W， et al. Sorafenib exhibits lower toxicity and comparable efficacy to sunitinib as a first-line treatment for metastatic renal cell carcinoma： a systematic review and meta-analysis［J］. Medicine （Baltimore）， 2023，102（36）：e34983.

[24] MOTZER R， ALEKSEEV B， RHA S Y， et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma［J］. N Engl J Med， 2021，384（14）：1289-1300.

[25] GRZMIL M， IMOBERSTEG S， BLANC A， et al. Therapeutic response of CCKBR-positive tumors to combinatory treatment with everolimus and the radiolabeled minigastrin analogue ［¹⁷⁷Lu］ Lu-PP-F11N［J］. Pharmaceutics， 2021，13（12）：2156.

[26] JACOB A， SHOOK J， HUTSON T. The implementation of lenvatinib/everolimus or lenvatinib/pembrolizumab combinations in the treatment of metastatic renal cell carcinoma［J］. Expert Rev Anticancer Ther， 2021，21（4）：365-372.

[27] TANNIR N M， ALBIGÈS L， MCDERMOTT D F， et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma： extended 8-year follow-up results of efficacy and safety from the phase Ⅲ CheckMate 214 trial［J］. Ann Oncol， 2024，35（11）：1026-1038.

[28] TAUGOURDEAU-RAYMOND S， ROUBY F， DEFAULT A， et al. Bevacizumab-induced serious side-effects： a review of the French pharmacovigilance database［J］. Eur J Clin Pharmacol， 2012，68（7）：1103-1107.

[29] ANDREWS L P， YANO H， VIGNALI D A A. Inhibitory receptors and ligands beyond PD-1， PD-L1 and CTLA-4： breakthroughs or backups［J］. Nat Immunol， 2019，20（11）：1425-1434.

[30] MOTZER R J， PENKOV K， HAANEN J， et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma［J］. N Engl J Med， 2019，380（12）：1103-1115.

[31] MOTZER R J， RINI B I， MCDERMOTT D F， et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma： extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised， controlled， phase 3 trial［J］. Lancet Oncol， 2019，20（10）：1370-1385.

[32] INCE W， EISEN T. Combination therapies in clinical trials for renal cell carcinoma： how could they impact future treatments？［J］. Expert Opin Investig Drugs， 2021，30（12）：1221-1229.

[33] XUE G， WANG Z， ZHENG N， et al. Elimination of acquired resistance to PD-1 blockade via the concurrent depletion of tumour cells and immunosuppressive cells［J］. Nat Biomed Eng， 2021，5（11）：1306-1319.

[34] COURTNEY K D， INFANTE J R， LAM E T， et al. Phase I dose-escalation trial of PT2385， a first-in-class hypoxia-inducible factor-2α antagonist in patients with previously treated advanced clear cell renal cell carcinoma［J］. J Clin Oncol， 2018，36（9）：867-874.

[35] CHOUEIRI T K， BAUER T M， PAPADOPOULOS K P， et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor-2α in renal cell carcinoma with belzutifan： a phase 1 trial and biomarker analysis［J］. Nat Med， 2021，27（5）：802-805.

[36] JONASCH E， DONSKOV F， ILIOPOULOS O， et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von hippel-lindau disease［J］. N Engl J Med， 2021，385（22）：2036-2046.

[37] KONDAPURAM S K， RAMACHANDRAN H K， ARYA H， et al. Targeting survivin for cancer therapy： strategies， small molecule inhibitors and vaccine based therapeutics in development［J］. Life Sci， 2023，335：122260.

[38] LI F， ALJAHDALI I A M， ZHANG R， et al. Kidney cancer biomarkers and targets for therapeutics： survivin （BIRC5）， XIAP， MCL-1， HIF1α， HIF2α， NRF2， MDM2， MDM4， p53， KRAS and AKT in renal cell carcinoma［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2021，40（1）：254.

[39] FONG L， HOTSON A， POWDERLY J D， et al. Adenosine 2A receptor blockade as an immunotherapy for treatment-refractory renal cell cancer［J］. Cancer Discov， 2020，10（1）：40-53.

[40] VARELA I， TARPEY P， RAINE K， et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma［J］. Nature， 2011，469（7331）：539-542.

[41] PAWŁOWSKI R， MÜHL S M， SULSER T， et al. Loss of PBRM1 expression is associated with renal cell carcinoma progression［J］. Int J Cancer， 2013，132（2）：E11-E17.

[42] GONZÁLEZ-RODRÍGUEZ P， ENGSKOG-VLACHOS P， ZHANG H， et al. SETD2 mutation in renal clear cell carcinoma suppress autophagy via regulation of ATG12［J］. Cell Death Dis， 2020，11（1）：69.

[43] LI C， ZENG X， QIU S， et al. Nanomedicine for urologic cancers： diagnosis and management［J］. Semin Cancer Biol， 2022，86（Pt 2）：463-475.

[44] WU R， WANG K， GAI Y， et al. Nanomedicine for renal cell carcinoma： imaging， treatment and beyond［J］. J Nanobiotechnology， 2023，21（1）：3.

[45] YU Z， MO Z， QIU Y， et al. Emerging therapeutic approaches targeting ferroptosis in cancer： focus on immunotherapy and nanotechnology［J］. Curr Pharm Biotechnol， 2024，25（15）：2012-2021.

基金资助

江西省卫生健康委员会科技计划项目(202210862)