细胞外囊泡治疗糖尿病肾病研究进展

Advances in the study of extracellular vesicles in the treatment of diabetic nephropathy

摘要

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管并发症的主要死因之一，其发病机制复杂。随着全球糖尿病发病率的上升，DN的发病风险也相应增加，该病作为糖尿病微血管并发症的主要死因之一，其发病机制复杂。现有疗法虽能通过控制高血糖和缓解白蛋白尿改善症状，但无法阻断疾病进程，多数患者仍可能进展为终末期肾病。近年研究表明，具有细胞间通信功能的细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）因其携带的核酸、蛋白等生物活性物质，在调控DN病理过程中展现出独特治疗潜力。本文综述了EVs在延缓肾纤维化、抑制炎症反应等方面的最新研究机制及临床转化前景，可为开发临床治疗策略提供理论依据。

Abstract

The global rise in diabetes prevalence has led to an increased risk of diabetic nephropathy （DN）， a major lethal microvascular complication characterized by complex pathogenesis. Although current therapies alleviate symptoms through glycemic control and albuminuria reduction， they fail to halt disease progression， with most patients eventually developing end-stage renal disease. Recent studies highlight the therapeutic potential of extracellular vesicles （EVs） in DN management. Functioning as intercellular communicators， EVs carry bioactive components such as nucleic acids and proteins that critically regulate pathological processes. This review systematically examines emerging mechanisms by which EVs mitigate renal fibrosis and suppress inflammatory responses， while evaluating their clinical translation prospects for developing targeted therapeutic strategies against DN.

关键词

糖尿病肾病 / 细胞外囊泡 / 肾纤维化 / 氧化应激 / 间充质干细胞

Key words

Diabetic nephropathy / Extracellular vesicles / Renal fibrosis / Oxidative stress / Mesenchymal stem cells

鉴于糖尿病全球发病率持续攀升，糖尿病肾病（Diabetic kidney disease， DN）已成为全球性的重大健康威胁。流行病学预测至2045年糖尿病发病率将较2017年增长超50%，并可能在2030年成为全球第七大死因^［1］。DN作为糖尿病微血管并发症的代表，与视网膜病变为患者死亡的主要原因，其发病机制复杂，涉及血流动力学异常、代谢因子交互及高血糖诱导的分子修饰等因素^［2-3］。DN与血糖控制不佳密切相关，且目前尚缺乏确切的根治方法，许多患者最终可能发展为终末期肾脏疾病。另外，当前DN的治疗策略主要围绕综合控制展开，包括缓解白蛋白尿、控制高血糖和高血压等症状，同时辅以肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂和新型肾保护药物如钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂和胰高糖素样肽1等^［4］。鉴于DN高致残致死率及现有治疗局限性，探索新型诊疗策略迫在眉睫。有研究发现，细胞外囊泡（Extracellular vesicles， EVs）在DN治疗中展现出巨大潜力，为疾病治疗开辟了新途径，提供了希望^［1］。

EVs是指从细胞中释放出来的具有膜结构的纳米级颗粒，由脂质双层分界，包括外泌体、微囊泡、微颗粒、外体、癌体和凋亡小体等^［5］。AARONSON S等^［6］从丹麦赭原虫内部发现了EVs，并观察到其超微结构。人体内几乎所有的细胞都会分泌EVs，因此它广泛存在于人体的各种体液和组织间隙中，并且由于来源的细胞不同，它们的结构、功能以及内含物均呈现出特异性。

EVs由脂质双分子层组成，其中包裹着许多与细胞生命活动相关的活性分子，如核酸、脂质、蛋白质和代谢物等，它们作为细胞间交流的媒介，通过运输这些活性分子来调节细胞间的交流，同时也与多种疾病的发展进程密切相关^［7］。EVs不仅携带其母细胞的特征，且毒性、耐药性低，具有穿越人体内天然屏障的能力，如血脑屏障和胎盘屏障等，这一特性使得EVs在药物递送领域展现出巨大的应用潜力，成为当前研究的重要热点^［8］。因此，本文对EVs在DN治疗中的近期研究进展进行了综述。

1 间充质干细胞来源EVs治疗糖尿病肾病

间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）源于中胚层，是一类在临床中应用广泛，并且具有多向细胞分化潜能和自我细胞更新能力的多能干细胞。MSCs可以从多种组织中分离出来，如脐带、骨髓、脂肪组织等，在特定条件下可以分化成各种类型的间充质谱系细胞^［9］。研究发现，MSCs在DN的治疗中也发挥了重要作用，MSCs可以有效减轻DN中的炎症和纤维化指标^［10］。然而，间充质干细胞疗法也面临一些挑战，如免疫排斥反应、细胞传代后增殖和分化潜能的下降，以及干细胞遗传物质的变异等潜在风险。因此，间充质干细胞分泌的外泌体（EVs from mesenchymal stem cells， MSCs-EVs）成为研究的焦点。MSCs-EVs不仅具备与MSCs相似的功能，而且更加稳定，不易诱发严重的免疫排斥反应。此外，作为脂质双层囊泡，能够有效保护内部的生物活性物质不被降解。作为一种新型的无细胞治疗手段，MSCs-EVs不会引起伦理问题，并在DN的治疗中展现出巨大的潜力，成为近年来研究的热点方向。不同细胞、组织以及器官来源的EVs具有一定的特异性，本文现就按照不同来源的间充质干细胞进行分类，阐述EVs在DN治疗中的研究进展。

1.1　脐带间充质干细胞来源EVs

上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）的发生是肾脏产生纤维化的标志，是糖尿病肾病中的一个关键病理过程，它对肾脏功能有严重的负面影响。肾纤维化是指肾脏组织中正常的肾小球和肾小管结构被异常增生的细胞外基质所替代，这个过程涉及胶原蛋白和其他纤维素的沉积，是导致DN发展成终末期肾病的必经之路^［11］。有研究^［12］发现来自人脐带间充质干细胞的EVs（EVs from human umbilical cord mesenchymal stem cells， UCMSCs-EVs）可以有效缓解糖尿病肾病小鼠肾脏中的细胞损伤和EMT，体外实验发现UCMSCs-EVs发挥以上作用主要依赖其中高表达的内容物miR-424-5p，miR-424-5p通过靶向抑制肾脏上皮细胞中的YAP1从而抑制了上皮细胞发生EMT以及细胞凋亡，最终缓解了DN中的肾脏损伤。ZHANG K等^［13］发现，平滑蛋白（Smoothened， SMO）在DN患者和DN大鼠体内呈现出高表达，并且表达量与EMT和肾纤维化的进展成正相关，并且UCMSCs-EVs可以通过抑制Hedgehog/SMO通路从而缓解肾小管上皮细胞发生EMT，进一步解释了UCMSCs-EVs缓解DN导致的肾纤维化机制。此外，还有研究^［14］发现UCMSCs-EVs可以通过阻断TGF-β₁触发的肌成纤维细胞转分化、抑制由PI3K/Akt和MAPK信号通路介导的系膜细胞增殖以及提高系膜细胞中MMP的水平等方式，减弱DN中发生的肾纤维化。

血糖控制不佳是DN最主要的因素，高血糖会导致DN的肾脏炎症因子水平显著升高，进一步诱发肾损伤。XIANG E等^［15］研究发现，UCMSCs-EVs能够以剂量依赖性的方式显著抑制高糖环境下诱导的炎性因子产生，这些炎性因子包括但不限于TGF-β、IL-6、IL-1β和TNF-α等。另外，ZHANG K等^［13］研究也证实，DN大鼠经UCMSCs-EVs给药治疗，其体内的IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β等炎性因子的表达明显降低。这些研究表明，UCMSCs-EVs发挥肾脏保护作用可能与其降低肾脏部位的炎性因子水平密切相关。

ZHANG Y等^［16］发现，脐带间充质干细胞（Umbilical cord mesenchymal stem cells， UCMSCs）治疗可以导致巨噬细胞从促炎M1极化为抗炎M2表型，从而降低DN大鼠的局部和全身炎症细胞因子水平并减弱炎症细胞对肾组织的浸润，他们进一步发现这可能是由于UCMSCs-EVs所携带的miR-146a-5p通过靶向TRAF6促进的M2巨噬细胞极化。另外他们对UCMSC过表达smiR-146a-5p，发现过表达smiR-146a-5p的UCMSCs进行治疗可极大增强原先的抗炎和肾功能改善的功效，这或许是未来干细胞疗法的一个新方向。

1.2　骨髓间充质干细胞来源EVs

WANG S等^［17］发现，DN大鼠经注射骨髓间充质干细胞来源EVs （Bone marrow mesenchymal stem cell-derived EVs， BMMSC-EVs）治疗后，相比于对照组DN小鼠，治疗组小鼠的血糖、血脂和血液黏度水平明显降低，并且可以抑制肾细胞凋亡。此外，BMMSC-EVs同样也具有抗炎和抗氧化作用，这些功能可能与BMMSC-EVs抑制JAK2/STAT3通路活性有关，但研究没有进一步阐明它们之间的关系。NAGAISHI K等^［18］研究发现，BMMSC-EVs无论是在1型还是2型糖尿病小鼠中，都可以有效预防肾脏上皮细胞损伤，并降低肾脏中促炎细胞因子表达。这些发现表明，BMMSC-EVs可能具有广泛的治疗应用潜力，不仅可以用于治疗1型糖尿病引发的DN，也可以用于治疗2型糖尿病引发的DN。

1.3　脂肪间充质干细胞来源EVs

HAO Y等^［19］发现，脂肪源性间充质干细胞来源的EVs（Adipose-derived mesenchymal stem cell-derived EVs，ADMSC-EVs）携带的miR-125a可靶向结合系膜细胞中的HDAC1，并进一步下调ET-1表达，从而缓解了DN大鼠体内的系膜增生和肾纤维化，同时改善了血糖、血清肌酐、24 h尿蛋白和尿白蛋白-肌酐比值等指标。

氧化应激在DN中起着重要的负面作用，它是导致肾脏损伤和疾病进展的关键因素之一，氧化应激通过产生大量的自由基和活性氧，增加炎症反应，这些炎症因子会进一步损害肾脏细胞，加速肾功能损害^［20］。REN P等^［21］发现ADMSC-EVs可以通过上调FAM129B和激活Nrf2-HO-1通路来缓解高糖诱导的足细胞氧化应激，并下调高糖诱导足细胞分泌的促炎因子，从而达到保护肾脏的作用。JIN J等^［22］证明，在ADMSC-EVs中miR-204高表达，它通过抑制METTL7A介导的CIDEC m6A甲基化来减轻DN中氧化应激所引起的线粒体功能障碍，有效减轻了高糖诱导的肾小管细胞损伤。

足细胞是肾小球的关键组成部分，它们在保持肾小球滤过屏障的完整性和防止蛋白尿的发生上起着至关重要的作用。在DN中，足细胞的损伤是导致蛋白尿和肾功能逐渐恶化的重要因素^［23］。有研究^［24］发现，ADMSC-EVs可以向足细胞定向运输miR-251-5p，通过靶向抑制靶基因ZEB2来阻止高糖缓解中的足细胞发生凋亡以及EMT，一定程度上可以缓解DN引起的肾损伤。类似的，JIN J等^［25］发现ADMSC-EVs通过向足细胞传递miR-486，靶向抑制Smad1从而抑制炎性mTOR通路的激活来增强自噬通量并减轻足细胞损伤，保护肾脏的同时还降低了糖尿病小鼠尿蛋白、血清肌酐和血尿素氮等指标。

1.4　尿源性干细胞来源EVs

尿源性干细胞（Urinary derived stem cells， USCs）是从尿液中分离出来的细胞的一个子集，同样地，USCs也能够自我更新和多向分化，再生出相应的组织，如功能性骨骼、肌肉、神经和内皮组织等^［26］。此外，USCs获取方法具有无创、强大的增殖能力和易于培养等独特优势，具有重要的研究价值。

SUN Y等^［27］分离出人源性的USCs并提取了EVs（USCs-EVs），对DN大鼠输入USCs-EVs治疗发现其可有效降低DN大鼠的血清Cre、血清BUN和24 h总尿蛋白水平，并缓解了肾损伤，进一步研究发现，以上功能是通过USCs-EVs中的circRNA ATG7来实现的，ATG7通过miR-4500调节SOCS1/STAT3信号通路，促进炎症局部巨噬细胞从M1表型向M2表型转换，最终保护了肾脏，延缓了DN进展。

DUAN Y R等^［28］研究表明人足细胞可以摄取USCs-EVs，其中富含的miR-16-5p能特异性地与VEGFA-3′‐UTR结合并下调VEGFA表达，而VEGA下调还可以改善因高糖刺激引起的足细胞损伤从而缓解由于DN造成的肾损伤。然而JIANG Z Z等^［29］将人源性的USCs-EVs的肾脏保护作用归因于其中含有丰富的BMP-7和高水平的VEGF、TGF-β和血管生成素等，二者观点不一致原可能是DUAN Y R等^［28］主要关注的是USCs-EVs-miR-16-5p对VEGFA的调控作用，而JIANG Z Z等^［29］则更侧重于USCs-EVs中其他成分的作用，比如BMP-7、TGF-β和血管生成素等。在生物体内，往往存在着复杂的调控网络和信号通路，不同的分子和成分可能通过不同的方式和途径共同参与和影响同一生理或病理过程。在这个问题上，miR-16-5p和VEGFA可能是其中的一个环节，而BMP-7、TGF-β和血管生成素等可能是另一个环节。这2个环节可能同时存在，共同参与USCs-EVs对肾脏的保护作用，具体的作用方式，还有待未来研究人员的发掘和完善。

以上研究都展现出了各种来源的MSCs-EVs在DN治疗中的优越性，但间充质干细胞来源外泌体（Mesenchymal stems cells derived exosomes，MSCs-exo）也是一把双刃剑，RAHMAN M J等^［30］发现在1型糖尿病中胰岛干细胞会分泌很多具有免疫刺激作用的EVs，刺激免疫细胞以后会加重局部自身免疫反应，从而加重糖尿病的进展。因此，目前的主要任务就是如何在安全、稳定的情况下尽可能地发挥MSCs-EVs在DN治疗当中的优势，随着对MSCs-Exo研究的深入，相信在未来临床中应用MSCs-Exo治疗DN能够取得更满意的效果，得到更广泛的应用。

2 自体尿液EVs回输治疗糖尿病肾病

MISHRA D D等^［31］研究发现，在DN患者的尿液中，EVs内的miR-200c-3p和miR-24-3p的表达量与健康人群相比呈现显著升高的趋势。在肾活检样本中，这2种miRNA的表达量呈现下降趋势。这可能是由于DN会促进如同miR-200c-3p和miR-24-3p等有肾脏保护能力的miRNA通过EVs排泄到尿液中，这些保护性miRNA在肾脏中的下调导致了其靶基因诸如AKT3和FOXO4等表达增加，最终导致了DN进展^［31］。

为了进一步探索这一机制的临床应用潜力，MISHRA D D等^［31］将DN大鼠尿液中分离出的EVs进行自体回输治疗，发现该治疗方法能够显著降低DN大鼠肾脏部位的炎性因子水平，并减轻纤维化，有效缓解了大鼠的肾脏病变。这一发现为DN的治疗提供了新的思路，预示着DN患者的尿液EVs的自体回输治疗可能成为未来治疗DN的一种有效方法。这种治疗方法具有针对性强、不良反应少以及无免疫排异等优点，有望为患者带来更为显著的治疗效果。

3 工程化EVs治疗糖尿病肾病

工程化EVs更是当今EVs应用于治疗疾病中的研究热点，工程化EVs是一种经过特殊处理或改造的EVs，通过物理方式或化学修饰的方法改造EVs，使其具有特定的功能或特定靶向某个部位的能力^［32］。对EVs进行工程化改造，已经成为提升基于sEVs的癌症和其他疾病疗法安全性和有效性的一种方法，工程化EVs可实现治疗药物的精准输送，从而增加其在病变部位的选择性累积，同时减少在全身的非特异性扩散^［33］。这些优势彰显了工程化EVs在安全、靶向和有效给药方面的巨大潜力，为开发糖尿病肾病的个性化疗法开辟了新的道路。

JI J L等^［34］研究发现在DN患者血清样本中，miR-23a-3p、miR-26a-5p和miR-27a-3p含量显著降低。同时，他们还证实了miR-23a-3p、miR-26a-5p和miR-27a-3p主要表达于近端肾小管，并且在小鼠中其表达量与肾小管间质纤维化程度呈负相关。基于以上研究，他们提取了骨骼肌卫星细胞的EVs，利用RVG肽在EVs中负载成簇的miR-23a/27a/26a，这种工程化的EVs可以非常有效地将更多的miR-23a/27a/26a簇归巢到损伤的肾脏，并且可以有效改善糖尿病小鼠的肾脏损伤和肾小管间质纤维化。

4 食物、中成药相关的EVs治疗糖尿病肾病

对于糖尿病患者，适当饮用动物奶对糖尿病患者的健康是有益的，动物奶富含生物活性肽，还可以降低血糖水平，并可以预防或治疗2型糖尿病^［35］。SHABAN A M等^［36］研究发现，用骆驼奶来源的EVs治疗DN大鼠模型，可以有效减轻DN大鼠肾脏病理损伤，减轻肾脏部位发生的氧化应激，降低血糖水平。这也预示着在DN中，动物奶发挥其肾脏保护作用可能依赖于其中的EVs，然而具体是EVs中的哪些物质在发挥作用还要进一步的研究，未来可关注EVs的miRNA、蛋白质等代谢物。

中医研究认为DN的成因为消渴病（糖尿病）所引发的一系列复杂继发病症。在治疗DN的过程中，中医秉持着升阳补脾、益肾化湿、利水消肿的治疗原则。其中，益肾化湿颗粒作为一种经典方剂，其君药成分人参和黄芪被广泛应用于健脾升阳，以恢复脾胃的正常功能，增强机体阳气^［37］。而作为臣药的白术、茯苓、泽泻、半夏，则专注于燥脾除湿，帮助排除体内的湿邪和多余水分，以达到利水消肿的效果^［38］。有研究^［39］发现，益肾化湿颗粒可有效减轻糖尿病造成的肾脏损伤。LIANG M等^［40］认为益肾化湿颗粒可以从2个方面阻断EVs介导的miR-21a-5p细胞间传递：一方面，益肾化湿颗粒通过降低巨噬细胞来源EVs中的miR-21a-5p含量，阻断巨噬细胞来源的EVs对足细胞miR-21a-5p含量的上调；另一方面，益肾化湿颗粒可以直接抑制巨噬细胞发生M1极化，从而改变巨噬细胞来源的EVs中miR-21a-5p的含量以及炎性因子分泌。总之，益肾化湿颗粒有效地改善了DN小鼠的肾功能异常和蛋白尿症状，展现出了显著的治疗效果，凸显了中医文化的博大精深。

5 小结与展望

在糖尿病患者中，血糖控制不佳会引起强烈的炎症反应、氧化应激损伤和肾小球血流动力学改变，这些都会导致患者肾小球硬化和蛋白尿，从而发生DN，由于终末期肾病的进展是不可逆的，因此非常有必要寻找延缓肾损害进展的方法。本文对EVs治疗DN的研究进展进行了综述，可以看到EVs具有以下功能：第一，EVs可以有效地靶向受损的肾脏部位，以便肾脏对其的吸收；第二，EVs大多数都是通过缓解蛋白尿、减轻肾纤维化、抑制足细胞或系膜细胞凋亡、抑制局部免疫因子的产生和抑制氧化应激损伤从而达到对糖尿病患者肾脏的保护作用；第三，EVs用于治疗只需要较小的剂量，其原理可能为EVs具有肾脏保护作用的生物分子通过在靶细胞内产生级联放大效应，加强了肾脏保护作用。

现在关于EVs治疗DN的研究主要集中于MSCs-EVs中，但是其仍然存在着许多未知和挑战。第一，MSCs-EVs用于治疗肾脏疾病的研究仍处于前期的细胞与动物实验，在肾脏疾病中的治疗时间、治疗量，以及发挥治疗作用的机制依旧缺乏全面的认知，并且尚未清楚MSCs-EVs携带的蛋白质、脂质、mRNA和miRNA是否会对人体产生其他的危害；第二，由于MSCs-EVs的异质性，不同来源的EVs对肾脏疾病的治疗效果是不同的，因此筛选出EVs最有效的干细胞来源极为重要；第三，为了研究的进一步发展，还需要有更加成熟的分离提纯技术可以在短期内获得大量具有稳定功能的高纯度EVs。

综合以上研究合理推测，如果能够将MSCs-EVs疗法与工程化EVs技术相结合或许能够发挥更强大的作用，我们可以将MSCs-EVs表面锚定更多靶向损伤部位局部的细胞增强其靶向能力，还能将更多已经有研究证实的具有肾脏保护作用又或者是能够降血糖等的生物分子人为注入MSCs-EVs中，从而发挥更强大的DN治疗作用。此外，同时辅以诸如益肾化湿颗粒、骆驼奶以及自体尿液中分离的EVs辅助治疗或许也是有益的方法。

总之，EVs在治疗DN中的潜力是巨大的，其治疗DN的效率、安全性和发挥作用的具体机制将会是接下来研究的重中之重。

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