瑞马唑仑在支气管镜中的临床应用研究进展

Research progress on the clinical application of remimazolam in bronchoscopy

摘要

瑞马唑仑是一种短效且可控的苯二氮卓类药物，目前已广泛应用于各类短期手术和诊疗操作。但瑞马唑仑上市时间较短，在支气管镜检查中应用有限，临床使用经验尚缺乏。本文分析了国内外学者的一系列临床研究，从瑞马唑仑与其他常用镇静药物的特点比较、瑞马唑仑的不良反应、在老年患者中的应用以及联合新技术的使用等多个方面进行综述。文献复习结果表明，瑞马唑仑的优势在于可快速起效和失效、无药物蓄积、术后残留的镇静效应小、对肝肾功能影响小、几乎无注射痛、不良反应相对较轻微、对呼吸和循环影响小、同时具备特异性拮抗剂。此外，瑞马唑仑的推荐剂量需要进行个体化调整，特别是老年患者。瑞马唑仑与多项新技术联合应用有望为支气管镜诊疗带来便利和安全性的提升。这些结果表明瑞马唑仑可显著提升支气管镜诊疗镇静的安全性和有效性，具有良好的应用前景和发展潜力。

Abstract

Remimazolam is a short-acting， controllable benzodiazepine drug that has been widely utilized in various short-term surgeries and diagnostic procedures. However， due to its relatively recent market introduction， its application in bronchoscopy remains limited， and clinical experience of use is still scarce. This article synthesizes a series of clinical studies by domestic and international scholars， providing a comprehensive review on multiple aspects， including the comparison of remimazolam with other commonly used sedatives， its adverse reactions， its use in elderly patients， and its combination with new technologies. Literature review results indicate that the advantages of remimazolam include rapid onset and offset， absence of drug accumulation， minimal residual sedative effects post-procedure， negligible impact on liver and kidney function， almost no injection pain， relatively mild adverse reactions， minimal influence on respiration and circulation， and the availability of a specific antagonist. Additionally， the recommended dosage of remimazolam requires individualized adjustment， particularly for elderly patients. The combined application of remimazolam with various new technologies holds promise for enhancing the convenience and safety of bronchoscopic diagnosis and treatment. These findings suggest that remimazolam can significantly improve the safety and efficacy of sedation during bronchoscopic procedures， demonstrating promising application prospects and developmental potential.

关键词

支气管镜 / 瑞马唑仑 / 镇静麻醉

Key words

Bronchoscope / Remimazolam / Sedation and anesthesia

瑞马唑仑是一种新型超短效静脉注射苯二氮卓类药物，于2020年7月在国内获批上市^［1］。专家共识^［2］指出瑞马唑仑因其良好的药理学特性、对呼吸和循环系统的抑制较轻，可尝试应用于支气管镜检查。这或许可为危重患者及老年患者提供更好的镇静方案选择，并有望提高支气管镜操作中患者安全性和舒适性。瑞马唑仑与咪达唑仑相比起效更快，它作用于γ-氨基丁酸A亚型受体，促进中枢神经系统抑制性神经递质γ-氨基丁酸与受体结合，导致氯离子内流，神经细胞膜发生超极化，从而对中枢产生抑制作用^［3］，进而引起镇静、遗忘。临床研究发现，瑞马唑仑代谢是在人体组织羧酸酯酶同工酶的作用下代谢为无药理活性的羧酸，羧酸不具有任何镇静作用，并且在体内无蓄积，这可显著提高患者镇静过程中的安全性，因此瑞马唑仑与其他苯二氮卓类药物相比具有优势^［4-5］。羧酸主要通过肾脏排泄，对肝肾功能影响较小^［6］，因此对肝肾功能障碍患者来说是安全的。瑞马唑仑与其他苯二氮卓类相似，其镇静效应能被氟马西尼快速逆转^［7］，这一特性可使患者快速苏醒，防止镇静程度过深，并有利于危重症患者的抢救。综上，瑞马唑仑具有起效快、作用时间短、无药物蓄积、恢复快、特异性拮抗剂等一系列特点^［8］，因此在支气管镜诊疗操作中，与目前常用的短效镇静药物相比，瑞马唑仑具备一定的优势。

1 瑞马唑仑和其他常用镇静药物的特点比较

1.1　瑞马唑仑和咪达唑仑

周晓瑞等^［9］研究了瑞马唑仑单独或联合瑞芬太尼用于清醒纤维支气管镜气管插管镇静的疗效，显示单独应用瑞马唑仑0.6 mg·kg^-1·h^-1安全可靠，可提供有效镇静，联合瑞芬太尼可提供更好的舒适度和插管条件，但也可能会增加呼吸抑制的风险。PASTIS N J等^［10］开展了Ⅲ期临床试验比较瑞马唑仑和咪达唑仑用于支气管镜镇静的有效性和安全性，瑞马唑仑组在成功率、药物起效时间、患者恢复时间以及不良反应发生率方面均优于咪达唑仑组。KIM S H等^［11］开展了一项单中心随机对照研究，结果显示瑞马唑仑比咪达唑仑起效时间更短，恢复时间更快。其他研究包括荟萃分析，也得出了类似的结论^［12-13］。在药物剂量上，周晓瑞等^［9］证实了瑞马唑仑0.6 mg·kg^-1·h^-1持续输注是安全可靠的。除此之外也有研究^［14］显示瑞马唑仑复合0.1 μg·kg^-1的舒芬太尼用于纤维支气管镜检查中深度镇静的ED95为0.219 mg·kg^-1，瑞马唑仑致呼吸抑制的ED95为0.27 mg·kg^-1。因此实际应用时应仔细斟酌给药剂量，结合镇静评分标准进行细致评估，以防止镇静不足或镇静过深引发的不良反应。其次瑞马唑仑的药代动力学优势^［15］使其起效时间和恢复时间比咪达唑仑更短^［16］，血药浓度达峰时间也更短^［8］。在代谢途径方面，咪达唑仑通过肝脏代谢，并且代谢物仍有药理活性，从而导致镇静时间延长。而瑞马唑仑不依赖肝脏，并且代谢物无药理活性，因此对于轻度肝功能或肾功能受损的患者来说或许更安全，同时也降低了不良反应的发生率。综上，在支气管镜镇静过程中，相较于常用的镇静药物咪达唑仑，瑞马唑仑在起效时间、恢复时间、对肝肾功能的影响以及不良反应发生率等方面均展现出显著优势，是一种更具潜力的镇静药物。

1.2　瑞马唑仑和丙泊酚

临床研究显示，瑞马唑仑的镇静效果不逊于丙泊酚。ZHOU Y Y等^［17］研究显示，在支气管镜检查时接受0.2 mg·kg^-1的瑞马唑仑是安全有效的，相较于丙泊酚组（2 mg·kg^-1），其低血压和注射痛的发生率更低，但起效时间和恢复时间稍长，这可能与瑞马唑仑的药物浓度在血浆和效应部位之间的平衡较慢有关，并且阿片类药物瑞芬太尼对瑞马唑仑的协同镇静作用比丙泊酚更强，从而导致恢复时间更长。DOI M等^［18］开展的Ⅱb/Ⅲ期临床试验也显示2种剂量的瑞马唑仑6 mg·kg^-1·h^-1和12 mg·kg^-1·h^-1在全身麻醉中的效果不低于丙泊酚2.0~2.5 mg·kg^-1·h^-1，优势在于瑞马唑仑组低血压发生率更低，并且几乎无注射部位疼痛，相比之下丙泊酚组有18.7%的患者出现注射痛。一项荟萃分析也比较了两者在全麻诱导和维持中的作用，也得出了类似的结论^［19］。在一项前瞻性随机对照试验中，PAN Y等^［20］比较了瑞马唑仑-氟马西尼（R组）和丙泊酚（P组）用于刚性支气管镜检查的麻醉效果，结果发现R组恢复时间明显短于P组，且没有发生剧烈的血流动力学波动或不良事件。值得注意的是，丙泊酚到目前为止仍然没有特异性拮抗剂，其消除主要受心排血量和肝脏持续血流灌注的影响^［21］，长时间和高剂量使用可导致恢复时间延长和呼吸抑制。因此瑞马唑仑-氟马西尼的使用对有气道困难需紧急处理的患者来说或许是一种更安全的选择，尤其是在有气道阻塞、气管食管瘘以及有通气功能障碍风险的患者中具有显著优势。其次发生紧急情况（如张力性气胸）时，氟马西尼可以快速逆转瑞马唑仑的深度镇静作用，从而使患者迅速醒来，便于评估病情和及时治疗^［22］。但不宜在全身麻醉中常规使用拮抗剂，苏醒过快可能会使患者产生恐慌、焦虑等不适，并且氟马西尼的作用机制为竞争性拮抗作用，随着血浆氟马西尼浓度的降低，瑞马唑仑的镇静作用可能会再次出现^［23］。综上，瑞马唑仑与丙泊酚相比，优势在于有更好的血流动力学稳定性，低血压发生率更低，注射时疼痛小或无疼痛，以及有特异性拮抗剂，不足之处在于起效时间和恢复时间更长，但这一缺陷或许可通过特异性拮抗剂氟马西尼来弥补，瑞马唑仑-氟马西尼的联合应用使其麻醉后的恢复时间比丙泊酚更快。

1.3　瑞马唑仑和右美托咪定

ZHOU L等^［24］研究显示，与右美托咪定组相比，瑞马唑仑组显著降低了支气管镜检查过程中的手术中断率，提高了手术效率，并且患者术中低血氧饱和度、心动过缓及低血压等不良反应的发生率明显更低，同时对气道辅助措施（增加氧流量、抬高下颌等）及抢救药物的需求更少，从而提高了手术的安全性和患者的依从性。CHEN Q等^［25］也比较了两者用于支气管镜下清醒气管插管的安全性和有效性，研究显示瑞马唑仑组和右美托咪定组均具有较高的镇静成功率及较好的气管插管条件，并且呼吸抑制程度轻微，但瑞马唑仑组的优势在于气管插管所需时间更短、患者发生顺行性遗忘的概率更高，并且能被特异性拮抗剂氟马西尼拮抗。和娜娜等^［26］也得出了类似的结果。另一项研究^［27］还比较了两者用于门诊接受纤维支气管镜检查镇静的疗效和安全性，瑞马唑仑组支气管镜检查的成功率略高于右美托咪定组，其起效时间及恢复时间更短，并且血流动力学也更稳定。右美托咪定在柔性支气管镜检查时对呼吸的影响与咪达唑仑无明显差别，但它更容易引起心动过缓甚至心搏骤停等严重不良反应，这可能与其对交感神经的抑制作用有关^［28］。因此医师在置入支气管镜的过程中应密切监测患者的生命体征，防止心搏骤停等严重不良事件的发生，尤其对于老年患者，或者有传导阻滞、心律失常等心血管事件高风险的特殊人群，应谨慎使用。综上，两者在支气管镜诊疗中的镇静成功率相似，但瑞马唑仑的优势在于镇静起效时间和恢复时间更短，并且心动过缓、低血压及低血氧饱和度等不良反应的发生率更低，血流动力学的波动幅度也更小。

2 瑞马唑仑的不良反应

瑞马唑仑最常见的不良反应包括心血管抑制、呼吸抑制、恶心或呕吐、头晕或头痛，但这些反应通常较轻微，不需要特殊治疗^［29-30］。在对呼吸和心血管系统的影响上，瑞马唑仑通常比咪达唑仑的抑制作用更小更轻微，且代谢迅速，正常的生理功能能够快速恢复。并且与丙泊酚相比，瑞马唑仑发生低血压、呼吸抑制和注射痛的风险更低，值得注意的是使用瑞马唑仑预处理可以减少丙泊酚引起的注射疼痛的发生率和强度^［18-20］，从而提高患者的舒适性。也有文献报道了使用瑞马唑仑镇静产生的严重不良事件，包括36例病例报告和73项临床试验，其中发生低血压911例，过敏反应10例，再镇静8例^［31］。因此临床使用时仍需注意对患者呼吸和血流动力学的监测，若镇静过程中发生低血压、心动过速、低血氧饱和度等不良反应，应立即给予相应对症处理，若发生呼吸抑制，可通过抬下颌和鼻插管吸氧治疗^［32］。瑞马唑仑的过敏反应虽报道例数尚少，但诊断困难，易危及患者生命。其特征为在循环衰竭之前出现严重的支气管痉挛或气道高压力。已报告的患者均出现循环衰竭^［33］，其中3例出现心搏骤停，治疗上所有患者均给予肾上腺素，而后情况好转。澳大利亚和新西兰麻醉师学院和麻醉过敏组建议密切监测术中过敏反应^［34］的发生，一旦发现可立即静脉注射肾上腺素，注射剂量根据严重程度分为0.01~0.2 mg或0.5 mg，如发生心搏骤停，应即刻静脉注射肾上腺素1 mg。其过敏机制可能涉及由IGE途径介导的过敏反应和由葡聚糖介导的过敏样反应。考虑到镇静过程中患者的安全性，可以通过结合皮试和其他各种试验（如特异性抗体试验和嗜碱性粒细胞激活试验）来提高过敏反应诊断的准确性^［35］，避免出现心搏骤停等严重不良反应危及患者生命。

3 瑞马唑仑在老年患者中的应用

大多数有关支气管镜检查中临床研究仅报道了瑞马唑仑在成人中的应用，而对老年患者的报道尚少。王雨珊等^［36］研究了瑞马唑仑在老年患者接受支气管镜检查中的应用效果，结果显示瑞马唑仑0.2 mg·kg^-1联合瑞芬太尼0.5 μg·kg^-1安全有效，相比于丙泊酚组，瑞马唑仑组的镇静作用更为显著，血流动力学更稳定，并且镇静起效时间和恢复时间明显更短，呼吸抑制和低血压等不良反应的发生率更低。在另一项针对老年患者的研究中，WU Q等^［37］发现瑞马唑仑联合阿芬太尼在深度镇静方面展现出优势，相较于咪达唑仑组，瑞马唑仑组镇静成功率更高，术后6 h内额外的睡眠发生率更低。上述2项研究均证实了瑞马唑仑在老年患者中的应用既安全又有效。因此对于心肺功能较差、对麻醉药物中枢敏感性增高及代谢低下的老年患者^［38］，瑞马唑仑可能是一个更佳的选择。常用镇静药物^［39］如丙泊酚（伴有明显的呼吸、心血管抑制和注射痛）、右美托咪定（起效时间慢、易出现低血压和心动过缓）、咪达唑仑（起效慢、恢复时间长）等药物在老年患者中的应用均存在局限性。相比之下瑞马唑仑起效和恢复时间较短，对呼吸和心血管系统的影响也更小，或许是一种新兴的替代药物。需要注意的是，王雨珊等^［36］和WU Q等^［37］两者的研究均达到Ramsay镇静评分4分，但两者使用的镇痛药物不同，缺乏可比性。老年患者由于其独特的生理特点，容易出现镇静程度过深的情况，进而引发严重的呼吸和心血管抑制。并且专家共识^［2］仅指出老年患者麻醉用药应酌情减量，其最佳给药剂量目前没有明确标准。因此，目前仍需开展大量临床研究，以全面评估瑞马唑仑在老年患者中的安全性和有效性，并进一步观察和确定其在老年患者中的最佳给药剂量。

4 瑞马唑仑联合新技术的使用

ZHOU P等^［40］对比了接受瑞马唑仑镇静的患者在纤维支气管镜检查中，通过口咽气道与鼻咽气道维持氧合的效果。研究结果表明，口咽气道可能比鼻咽气道能更有效地保持上呼吸道通畅，并减少低氧血症发生的风险。瑞马唑仑麻醉联合口咽气道似乎能够促进呼吸功能的稳定，并加速患者的觉醒过程，从而为患者提供更高的安全性。SEOL H Y等^［41］还介绍了一项创新的技术，它允许在使用瑞马唑仑和芬太尼进行深度镇静的同时，通过高流量气管内氧合技术执行支气管镜手术，例如低温活检和支架置入，而无需传统意义上的麻醉师提供（正压通气和喷射通气）呼吸机支持。目前，这项新技术的应用尚未发现任何并发症，并且高流量氧合设备在医院中易于获取。因此，即便在资源受限的环境中，医师也能轻松且充分地执行高质量的支气管镜手术。

5 小结与展望

在支气管镜诊疗中，与过去常用的镇静药物咪达唑仑、丙泊酚和右美托咪定相比，瑞马唑仑具备诸多优势。它可快速起效和失效、无药物蓄积、术后残留的镇静效应小、对肝肾功能影响小、几乎无注射痛、不良反应少、对呼吸和循环影响小、同时具备特异性拮抗剂，它是一种理想的镇静剂。并且瑞马唑仑的不良反应相对较轻微，一般给予相应的对症处理就能得到有效控制。对于心肺功能欠佳的老年患者而言，瑞马唑仑的诸多优势使其成为更佳的镇静选择。除此之外，瑞马唑仑与多项新技术联合应用，也为支气管镜诊疗带来了更多便利，提升了安全性。综上，瑞马唑仑的应用可显著提高患者在支气管镜诊疗中的安全性和有效性，或许可成为其他广泛使用的镇静剂（如咪达唑仑、丙泊酚和右美托咪定）的安全有效的替代品。

其次，瑞马唑仑的剂量和给药速率应综合考虑患者的年龄、体重、心肺功能、基础疾病、进行支气管镜操作的类型等因素，进行个体化调整（特别是老年患者），同时还需密切监测患者的镇静评分、生命体征的变化以及不良反应的发生情况。需要注意的是，当瑞马唑仑与镇痛药物联合使用时，可能会出现协同镇静作用，从而导致镇静过深。因此使用时应注意调整剂量，以避免过度镇静及严重不良反应的发生。

目前，关于瑞马唑仑在支气管镜检查中的应用仍然有限，因此，迫切需要开展更多的大规模随机对照试验，以便对其卓越的疗效和可接受的安全性进行综合评估。未来，随着对瑞马唑仑研究的持续深入，有望更精准地明确其最佳给药方案。同时，可探索瑞马唑仑与更多新技术、新药物的联合应用模式，拓宽其在支气管镜诊疗及其他领域的应用范围。

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