网络药理学和分子动力学方法揭示芍药苷的关键成分及抗阿尔茨海默病机制

摘要

目的 使用网络药理学、分子动力学和分子对接方法，探索芍药苷治疗阿尔茨海默病(AD)的靶点和机制。方法 使用ADMETlab 2.0和ProTox-Ⅱ预测芍药苷的药代动力学和毒理学特性。从Pharmmapper、SEA、SuperPred、Genecard和TTD数据库中获取芍药苷的潜在靶点和AD相关靶点。通过Venn图分析确定芍药苷和AD之间的交叉靶点。使用Cytoscape 3.8.0和String数据库的蛋白质相互作用信息构建蛋白质—蛋白质相互作用网络。使用Metascape数据库进行GO和KEGG通路富集分析。利用Alzdata数据库分析与Aβ和tau蛋白重叠的蛋白质，研究它们的相关性。此外，检查了交叉蛋白质的蛋白质—蛋白质互作和GO富集。另外，获得了NFKB1、MMP2、GSK3B、CTSB、IGF1和MMP3在AD患者和健康人不同大脑区域的表达概况。使用PyMol 2.4.0和Auto Dock Tools进行分子对接，结果使用PyMol 2.4.0可视化。使用Schordinger 2019对芍药苷-GSK3B和MMP2蛋白复合物进行100 ns的分子动力学模拟。结果 芍药苷显示出高生物利用度、低毒性，作为药物具有潜力。芍药苷和AD之间的85个交叉靶标被确定，其中5个核心靶标(ALB、AKT1、EGFR、CASP3、MMP9)对使用芍药苷治疗AD至关重要。GO分析揭示生物过程主要涉及“对脂质的反应”“对激素的反应”“对脂多糖的反应”“对细菌分子起源的分子的反应”和“正向调节磷酸盐代谢过程”。KEGG通路富集分析强调了“PI3K-Akt信号通路”“HIF-1信号通路”“MAPK信号通路”“Relaxin信号通路”“Ras信号通路”“EGFR酪氨酸激酶抑制剂抵抗”和“阿尔茨海默病”等通路的重要性。在蛋白质相互作用网络中，有31种蛋白质与Aβ和tau显著相关，其中MMP2、NFKB1、GSK3B、CTSB和HMOX1是主要富集在“对淀粉样蛋白-β的反应”生物过程中的核心蛋白质。NFKB1和MMP2在AD患者的四个大脑区域表达升高，而GSK3B、CTSB和IGF1在这些特定区域表达降低。此外，MMP3在大脑区域(不包括颞叶皮层)的表达降低。分子对接显示芍药苷与7个核心靶标有很强的结合活性。分子动力学分析表明芍药苷通过氢键、疏水作用和其他相互作用与GSK3B和MMP2形成稳定结合。结论 芍药苷通过靶向多个病理过程，包括通过GSK3B、MMP2和其他已确定靶点的Aβ淀粉样蛋白合成和降解，作为AD的治疗剂具有潜力。

关键词

芍药苷 / 阿尔茨海默病 / 分子对接 / 网络药理学 / 分子动力学 / 药理学 / 毒理学