神经母细胞瘤靶向GD2嵌合抗原受体T细胞免疫疗法研究进展

摘要

神经母细胞瘤(NB)是儿童最常见的颅外实体瘤，其中高危患者预后较差，5年无事件生存率仅为40%～50%。尽管基于双唾液酸神经节苷脂(GD2)的单克隆抗体疗法已显著提高了患者的生存率，但仍有约50%的患者面临复发和死亡的风险。近年来，嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法作为一种新兴的免疫治疗手段，在NB治疗中展现出巨大潜力。然而，由于NB高度免疫抑制性的肿瘤微环境(TME),CAR-T细胞疗效受到严重限制。该TME以调节性T细胞(Tregs)浸润、髓系来源抑制细胞(MDSCs)介导的免疫抑制、PD-L1/PD-1等免疫检查点分子高表达以及代谢重编程(如吲哚胺2,3-双加氧酶介导的色氨酸耗竭)为主要特征，导致CAR-T细胞疗法临床疗效不佳，出现功能耗竭、持久性不足及肿瘤免疫逃逸等诸多挑战。因此，如何优化CAR-T细胞、改善临床疗效具有重要研究意义。本文以CAR-T细胞的研究制备为主线，阐述了近几年来靶向GD2的CAR-T细胞疗法在NB治疗中的优化进展，重点探讨了CAR结构的优化策略、肿瘤相关抗原双靶向策略的应用以及T细胞扩增技术的改进。随着技术的不断更新进步，CAR-T细胞疗法有望为高危和复发/难治性NB患者提供更有效的治疗选择，改善其长期预后。

关键词

神经母细胞瘤 / GD2 / 嵌合抗原受体 / CAR-T细胞 / 免疫疗法