肠菌移植联合康复训练治疗孤独症谱系儿童：1项非随机对照试验

摘要

目的 比较康复训练和肠菌移植(FMT)+康复训练两种方式对孤独症谱系障碍(ASD)儿童的核心症状、肠道菌群以及免疫指标的影响，并探索肠道菌群与免疫功能变化之间的相关性，为FMT的治疗作用提供临床依据。方法 采用单中心、前瞻性、非随机对照试验。共计纳入60例ASD儿童，分为实验组42例(标准化康复训练6个月同时口服FMT胶囊4个月，随访2个月)与对照组18例(仅康复训练6个月)。两组分别于治疗前和第6个月采用孤独症行为量表(ABC)、儿童期孤独症评定量表(CARS)进行核心症状评估；采集外周血检测体液免疫(IgA、IgG、IgM、IgE)和细胞免疫指标(IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-1β、IL-17A、IL-10、IFN-α、TNF-α、IL-12 P70、IFN-γ);采集粪便样本进行宏基因组测序检测分析。结果 实验组治疗后ABC评分显著低于治疗前[(76.5±16.0)分vs(58.0±18.5)分，P<0.001],CARS评分显著低于治疗前[(35.0±4.3)分vs(30.0±5.0)分，P<0.001]。对照组治疗前后ABC评分和CARS评分无显著变化[(73.0±21.0)分vs(67.5±21.5)分，P=0.065;(34.5±4.0)分vs(31.5±5.0)分，P=0.088]。粪便宏基因组测序LEFSE分析显示，实验组干预后(test-post)富集微小噬菌体科(f＿Microviridae)等病毒类群为特征性菌群，对照组干预后(control-post)厌氧杆状菌属(g＿Anaerostipes)、肠杆菌科(f＿Enterobacteriaceae)等为特征性菌群。实验组患儿的血清免疫指标发生显著改善，血清IgA水平显著升高[(1.249±0.553)vs(1.356±0.490),P=0.035];而IgE[(157.041±205.249)vs(129.195±170.502),P=0.047]、IL-17A[(19.323±17.078)vs(11.305±14.130),P=0.031]及α-干扰素[(10.634±14.797)vs(3.906±6.093),P=0.002]水平均显著下降，对照组无显著变化。实验组肠菌变化与免疫指标及行为量表评分存在显著关联：门水平上，Bacteroidota与Desulfobacterota均与IL-17A呈正相关(P=0.019、P=0.032);Verrucomicrobiota与IL-6呈正相关(P=0.037)。Bacillota＿C与CARS呈正相关(P=0.045),Patescibacteria与ABC/CARS呈负相关(P=0.028)。在属水平，Parabacteroides与IL-17A呈正相关(P=0.021),Alistipes与IL-17A呈正相关(P=0.015),Paraprevotella与IL-17A呈正相关(P=0.033);Megamonas与CARS呈正相关(P=0.049);Alloprevotella/Collinsella与ABC呈正相关(P=0.025、P=0.037);Collinsella与IgA、B.stercoris与IgA分别呈正相关(P=0.018、P=0.034);P.merdae与IL-6、IgA均呈正相关(P=0.042、P=0.041),对照组未观察到此类关联结果。结论 FMT联合康复训练的治疗方式具有更高的临床有效率，其可能通过重塑肠道菌群并调节免疫平衡并改善行为症状，“菌群—免疫—行为”轴在ASD治疗中发挥关键作用。

关键词

孤独症谱系障碍 / 肠菌移植 / 肠道菌群 / 细胞因子 / 宏基因组测序