依折麦布及其差向顺式异构体杂质的合成工艺研究

摘要

目的 优化依折麦布合成工艺，有利于放大生产；合成依折麦布差向顺式异构体杂质，用于开展质量研究。方法 以4-（4-氟苯甲酰基）丁酸为起始原料，经缩合、不对称还原反应得到（4S）-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮（14）,14与4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺（5）发生Mannich反应得到关键中间体3-[（2R）-[（S）-（4-苄氧苯基）-（4-氟苯氨基）-甲基]-5-（4-氟苯基）-（5S）-羟戊酰基]-（4S）-苯基-2-噁唑烷酮（24）及其差向顺式异构体杂质，上述中间体及其差向顺式异构体杂质分别在N,O-双三甲硅基乙酰胺和三水合四丁基氟化铵作用下发生环合反应，依次脱除三甲基硅基和苄基得到依折麦布（1）及其差向顺式异构体杂质。结果与结论所得目标化合物的结构均经MS、¹H-NMR和¹³C-NMR谱确证。优化后的依折麦布工艺已完成3批公斤级放大验证，化学纯度大于99.7%,光学纯度大于99.8%（HPLC法）,工艺稳定，适合工业化生产；完成差向顺式异构体杂质的制备，便于定量分析依折麦布异构体含量。

关键词

依折麦布 / Mannich反应 / 环合反应 / 差向顺式异构体 / 合成