4,6-双取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类PIM/MNK双靶点抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

摘要

目的 设计并合成一类4,6-双取代吡啶并嘧啶类PIM/MNK双靶点抑制剂，并对其进行抗肿瘤活性研究。方法 以21o为先导化合物，通过计算机分子对接技术，设计一类4,6-双取代吡啶并嘧啶类化合物。以4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶为原料，经亲核取代、Suzuki偶联反应等得到目标化合物10a～10n。此外，通过骨架跃迁策略，将酰胺键替换为刚性的异吲哚啉酮，进一步限定化合物构象，得到化合物11a～11g。采用MTT法测试目标化合物对人结直肠癌细胞HCT-116和人前列腺癌细胞PC-3的抗增殖活性。采用HTRF法测试目标化合物对PIM和MNK激酶的抑制活性。结果 部分化合物表现出较强的PIM/MNK激酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性，其中化合物11f与先导化合物21o和阳性对照SGI-1776活性相当。结论 本研究发现了基于4,6-双取代吡啶并[3,2-d]嘧啶结构的PIM/MNK双靶点抑制剂11f,其表现出较优的激酶抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖活性，值得进一步研究。

关键词

MNK激酶 / PIM激酶 / 吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物 / 抗肿瘤