3,6-双取代咪唑并[1,2-a]嘧啶类MNK小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

摘要

目的 设计并合成3,6-双取代咪唑并[1,2-a]嘧啶类MNK抑制剂，并对其进行抗肿瘤活性研究。方法 以5-溴嘧啶-2-胺为起始原料，通过环合反应得到关键中间体6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶，随后通过Suzuki偶联、碘代、酰胺化等反应得到目标化合物8a～8x。采用HTRF法，以CGP57380为阳性对照，测试目标化合物在浓度为1μmol·L^-1时对MNK的抑制活性。采用MTT法，以CGP57380为阳性对照，测试目标化合物对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性。结果 设计合成24个未见文献报道的化合物，其结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR、LC-MS确证。酶活性测试结果表明大部分化合物对MNK的抑制作用较弱，抑制率小于20%。细胞活性测试结果表明化合物8h、8o、8r、8u和8w对HCT-116细胞表现出中等强度的抗增殖作用，GI₅₀值在10μmol·L^-1左右，优于阳性对照CGP57380。结论 初步研究了3,6-双取代咪唑并[1,2-a]嘧啶母核在MNK抑制剂中的应用，为进一步开发该类MNK抑制剂奠定了一定基础。

关键词

MNK激酶 / 3,6-双取代咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物 / 抗肿瘤