赵临襄教授和上海药物所团队合作发现抗新冠病毒PL蛋白酶的小分子抑制剂

摘要

<正>近日，药学权威期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.7）在线发表了沈阳药科大学赵临襄教授、中国科学院上海药物研究所周宇研究员、李佳研究员、郑杰研究员和武汉病毒所张磊砢研究员团队在新型冠状病毒药物研发方面的重要进展。在该研究中，合作团队以前期高通量筛选发现的苗头化合物A0为基础，采用基于结构的药物设计策略，经过系统的结构优化，发现了多个结构新颖、强效的PLpro小分子抑制剂，其中多个化合物对PLpro的IC₅₀<100nmol·L^-1，并在细胞水平测试中呈现出良好的抗SARS-CoV-2活性，且可剂量依赖性地抑制PLpro去泛素化和去ISGylation作用，恢复下游IFN-β的表达，有望增强宿主的抗病毒先天免疫反应。进一步通过分子对接、氢氘交换质谱（HDX-MS）和点突变等技术探究了化合物的作用位点和作用机制，为靶向PLpro的新型候选药物发现奠定了良好的基础。