基于TGF-β/BMP信号通路探讨达格列净对左心衰竭相关肺动脉高压大鼠的作用及机制

摘要

目的:探究达格列净通过调节骨形态发生蛋白(BMP)/转化生长因子β(TGF-β)信号通路对左心衰竭相关肺动脉高压(PH-LHF)大鼠肺血管重构及心功能的影响。方法:通过行主动脉弓缩窄(TAC)手术建立PH-LHF大鼠模型。将大鼠随机分为假手术组、模型组、低剂量组(灌胃1 mg/kg的达格列净溶液)、高剂量组(灌胃3 mg/kg的达格列净溶液)和通路激活剂组(灌胃3 mg/kg的达格列净+10 mg/kg的TGF-β通路激活剂SRI-011381),每组各15只。治疗结束后，采用超声心动检测仪检测各组大鼠右心室收缩压(RVSP)和左心室射血分数(LVEF);右心导管检测大鼠肺动脉高压；苏木精-伊红(HE)染色评估肺小动脉病理变化并评估血管壁厚度比率(WT)和血管壁面积比率(WA);维多利亚蓝染色和范吉森染色观察大鼠肺组织血管病变；酶联吸附免疫测定(ELISA)试剂盒检测血清中层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、TGF-β1和羟脯氨酸(HYP)水平；Western Blot法检测TGF-β/BMP通路相关蛋白表达水平。结果:相较于假手术组，模型组肺小动脉管管壁增厚，管腔变窄，肺组织气管上皮脱落、大肺泡融合以及血管周围炎症，RVSP、平均肺动脉压(mPAP)、平均右心室压(mRVP)、WT比例、WA比率、胶原纤维、LN、HA、HYP、TGF-β1、p-Smad1、p-Smad2、p-Smad3水平升高(P<0.05),LVEF、弹性纤维、骨形态发生蛋白受体II型(BMPR2)水平降低(P<0.05);相较于模型组，低剂量组、高剂量组和通路激活剂组大鼠肺小动脉管管壁变薄，管腔变宽，细支气管和血管周围炎症、以及大肺泡融合方面有所改善，RVSP、mPAP、mRVP、WT比例、WA比率、胶原纤维、LN、HA、HYP、TGF-β1、p-Smad1、p-Smad2、p-Smad3水平降低(P<0.05),LVEF、弹性纤维、BMPR2水平升高(P<0.05);高剂量组上述指标结果优于低剂量组(P<0.05),具有剂量依赖性；相较于高剂量组，通路激活剂组大鼠RVSP、mPAP、mRVP、WT比例、WA比率、胶原纤维、LN、HA、HYP、TGF-β1、p-Smad1、p-Smad2、p-Smad3水平升高(P<0.05),LVEF、弹性纤维、BMPR2水平降低(P<0.05)。结论:达格列净能够改善PH-LHF大鼠肺血管重构和心功能，减轻肺纤维化程度，机制可能与抑制TGF-β/BMP信号通路有关。

关键词

达格列净 / 左心衰竭 / 肺动脉高压 / TGF-β/BMP信号通路 / 肺血管重构