葡萄内酯在小鼠体内的药代动力学特征及其对CUMS抑郁模型的作用与机制

摘要

目的:系统探究天然香豆素类化合物葡萄内酯在小鼠体内的药代动力学分布特征，及对慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的抑郁样行为的改善作用与分子机制。方法:采用雄性C57BL/6N小鼠，腹腔注射葡萄内酯（AUR）后定时采集血浆与脑样本，利用HPLC评价其血脑屏障（BBB）穿透性。将小鼠随机分为对照（CON）组、模型（CUMS）组、AUR（15 mg/kg）组及氟西汀（Flx, 20 mg/kg）组，造模4周同步给药干预。通过糖水偏好、旷场、三箱社交及悬尾实验评价小鼠抑郁及焦虑样行为；采用免疫荧光及Western blot检测海马组织中脑源性神经营养因子（BDNF）的表达水平，并检测海马组织中促炎因子（IFN-γ、TNF-α）的含量。结果:药代动力学研究显示，AUR腹腔注射后可被快速吸收，给药后30 min及45 min分别达到血浆和脑组织峰浓度[Cmax分别为（1 845±127）ng/mL和（520±97.8）ng/g],其血浆消除半衰期（t1/2）约为199 min,观测期内血浆暴露量（AUC 0～240 min）为309 720.0 ng·min^-1·mL^-1,脑/血浆分配系数（Kp）约为9.7%,表明其能够穿透血脑屏障。行为学评价证实，AUR干预提升了CUMS小鼠的糖水偏好率（P<0.001）,缩短悬尾不动时间（P<0.001）,并改善焦虑样行为及社交功能障碍（P<0.001）。分子与生化水平研究表明，AUR不仅抑制了CUMS诱导的海马促炎因子（如IFN-γ）的异常升高（P<0.01）,且可逆转CUMS引起的海马（尤其是DG区）BDNF蛋白表达下调（P<0.01）,其综合调节效应与阳性药氟西汀相当。结论:葡萄内酯具有良好的血脑屏障穿透性，能有效改善CUMS诱导的抑郁、焦虑及社交退缩，其抗抑郁机制可能与抑制海马神经炎症反应、维持海马神经营养系统及上调BDNF表达密切相关。

关键词

葡萄内酯 / 药代动力学 / 抗抑郁 / 脑源性神经营养因子 / 血脑屏障

基金资助

国家自然科学基金(82404779)