基于UK Biobank的C-反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数与腹主动脉瘤发病风险的前瞻性队列研究

Association of the C-reactive protein-triglyceride-glucose index with incident abdominal aortic aneurysm: a prospective cohort study from the UK Biobank

摘要

背景与目的 腹主动脉瘤（AAA）是一种高致死性的血管疾病，其发生发展与慢性炎症和胰岛素抵抗（IR）密切相关。C-反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）是一种整合炎症与IR状态的新型指标，但其与AAA发病风险之间的关系尚不明确。本研究基于英国生物样本库（UK Biobank）队列，探讨CTI与AAA发病风险的关联。 方法 纳入UK Biobank中315 003名基线无主动脉瘤且CTI资料完整的参与者。以随访期间新发AAA为研究终点。采用Kaplan-Meier法评估不同CTI水平人群AAA累积发病率，采用多变量回归模型评估CTI与AAA发病风险的关联，并利用限制性立方样条（RCS）分析剂量-反应关系。进一步进行亚组分析和敏感性分析验证结果稳健性。 结果 中位随访时间16.37年，其间共发生AAA 1 343例（0.43%）。Kaplan-Meier曲线显示，AAA累积发病率随CTI水平升高而逐渐增加。在完全调整模型中，CTI每升高1个标准差，AAA发病风险增加39%（HR=1.39，95% CI=1.30~1.48）。与最低四分位组（Q1）相比，最高四分位组（Q4）AAA发病风险显著升高（HR=2.15，95% CI=1.73~2.66；P_趋势<0.001）。RCS分析显示CTI与AAA发病风险存在显著非线性关联（P_非线性=0.008）。亚组分析显示，该关联在吸烟者或既往吸烟者、HbA1c<48 mmol/mol、无高血压、无糖尿病、无冠心病及未使用降脂药物人群中更为显著（均P_交互<0.05）。敏感性分析结果与主分析一致。 结论 CTI升高与AAA发病风险增加独立相关，并呈明显剂量-反应关系。CTI作为同时反映炎症和IR状态的复合指标，可能成为AAA早期风险识别和风险分层的潜在生物标志物。

Abstract

Background and Aims Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a life-threatening vascular disease closely associated with chronic inflammation and insulin resistance (IR). The C-reactive protein-triglyceride-glucose index (CTI), a novel composite biomarker integrating inflammatory and metabolic status, has shown prognostic value in cardiovascular diseases. However, its association with AAA risk remains unclear. This study aimed to investigate the relationship between CTI and incident AAA using data from the UK Biobank. Methods A total of 315 003 participants free of aneurysmal disease at baseline with available CTI data were included from the UK Biobank cohort. Incident AAA was defined as the primary outcome. Kaplan-Meier analysis was used to estimate the cumulative incidence of AAA across CTI levels, while multivariable regression models and restricted cubic spline (RCS) analysis were employed to evaluate the association between CTI and incident AAA risk and to assess the dose-response relationship. Subgroup and sensitivity analyses were conducted to assess the robustness of the findings. Results During a median follow-up of 16.37 years, 1 343 participants developed AAA. Kaplan-Meier curves demonstrated a progressive increase in cumulative AAA incidence across CTI quartiles. In the fully adjusted model, each standard deviation increase in CTI was associated with a 39% higher risk of AAA (HR=1.39, 95% CI=1.30-1.48). Compared with the lowest CTI quartile, participants in the highest quartile had a significantly elevated risk of AAA (HR=2.15, 95% CI=1.73-2.66; P_trend<0.001). RCS analysis revealed a significant nonlinear association between CTI and AAA risk (P_non-linear=0.008). The association was more pronounced among current or former smokers, participants with HbA1c<48 mmol/mol, and those without hypertension, diabetes, coronary heart disease, or lipid-lowering medication use (all P_interaction<0.05). Sensitivity analyses yielded consistent results. Conclusion Elevated CTI was independently associated with an increased risk of incident AAA in a dose-dependent manner. CTI may serve as a readily available biomarker for early risk identification and risk stratification of AAA.

Graphical abstract

关键词

主动脉瘤，腹 / 胰岛素抵抗 / 炎症 / 英国生物样本库

Key words

Aortic Aneurysm, Abdominal / Insulin Resistance / Inflammation / UK Biobank

腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是一种以腹主动脉局部、永久性扩张为主要特征的血管疾病，其定义为主动脉最大直径超过3 cm或正常直径的50%^[1-3]。AAA的发病过程隐匿，多数患者早期无明显症状，但一旦发生破裂，病死率高达80%以上，是重大的公共卫生威胁^[4-5]。目前，AAA的确切发病机制尚未完全阐明，但普遍认为其与动脉粥样硬化、炎症反应、氧化应激及血管平滑肌细胞凋亡等多种病理生理过程密切相关^[5-9]。国内近期综述亦指出，AAA的发生发展与免疫炎症机制密切相关，固有免疫细胞可参与免疫介导的炎性浸润及主动脉壁破坏过程，提示炎症负荷可能是AAA发病风险评估中的重要生物学基础^[10]。

在AAA的危险因素中，除了年龄、男性、吸烟史和家族史等不可控因素外，代谢紊乱和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的作用日益受到关注^[11]。IR是代谢综合征的核心环节，它不仅与糖尿病、心血管疾病密切相关，还通过促进慢性炎症、内皮功能障碍和细胞外基质重塑等途径，在AAA的发生与发展中扮演了关键角色^{[6, 12-13]}。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指数作为IR的重要指标^[14]，已被证实与AAA具有显著关联^[15]。近年来，有研究将反映全身炎症水平的C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与代表IR程度的TyG指数相结合，构建了C-反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（C-reactive protein-triglyceride-glucose index，CTI），用于综合评价机体的代谢-炎症负荷。该指标最初应用于肿瘤研究，并已被证实能有效预测患者生存结局，其主要价值在于能够综合反映机体全身性炎症反应与代谢紊乱状态^[16]。随后，CTI逐渐被应用于更广泛的代谢和心血管疾病研究。基于中国健康与养老追踪调查数据库的大样本分析发现，CTI与心血管疾病发生风险与全因死亡率显著相关^[17-20]。这些发现表明，CTI作为综合反映炎症和IR信号的新型指标，可能是一个更全面的评估全身代谢炎症状态的工具。

尽管IR和慢性炎症是公认的AAA重要致病机制，但目前尚缺乏充分的流行病学证据证明CTI与AAA之间存在直接关联，尚无大规模前瞻性队列研究评估CTI与AAA发病风险之间的关系。因此，本研究旨在基于英国生物样本库（UK Biobank）数据库，系统探讨CTI与AAA发病风险之间的关联，这不仅有助于从新的视角理解AAA的病理生理学，也可能为AAA的早期识别和风险分层提供一个简单、有效的生物标志物。

1 资料与方法

1.1 研究设计

UK Biobank通过1项大型前瞻性队列研究^[21]，于2006—2010年在英国22家研究中心招募了超过50万名中老年人。该研究全面收集了参与者的社会人口学特征、体格检查结果、既往病史、生物样本以及影像学数据。数据获取采用多种方式，包括数字和触摸屏问卷、面对面访谈、临床记录审查以及直接体格检查。研究已获得西北多中心研究伦理委员会批准（批准号：21/NW/0157），所有参与者均签署了书面知情同意书。本研究的数据申请编号为84443，数据访问网址为（http://www.ukbiobank.ac.uk）。

1.2 研究人群

本研究纳入了来自UK Biobank的501 936名参与者，排除了基线时已诊断为主动脉瘤的个体（n=381），CRP、甘油三酯（triglyceride，TG）、葡萄糖等暴露因素核心变量缺失的个体（n=74 047）及其他协变量数据缺失的个体（n=112 505），最终共有315 003名参与者纳入分析（补充图1）。补充表1列出了相关疾病的诊断及手术编码，补充表2列出了协变量对应的UK Biobank字段。

1.3 CTI评估

在基线时，所有参与者均按照UK Biobank的标准流程采集外周静脉血样。样本采集、运输、操作人员信息及仪器状态均通过实验室信息管理系统自动记录。所有分析仪器均定期使用商业标准品及内部质控品进行校准。检测指标包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血糖、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）及估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

CTI按公式计算^[16-18]：\mathrm{C}\mathrm{T}\mathrm{I}=\mathrm{0.412}\times \mathrm{l}\mathrm{n}(\mathrm{C}\mathrm{R}\mathrm{P}[\mathrm{m}\mathrm{g}/\mathrm{L}])+\frac{\mathrm{l}\mathrm{n}\left(\mathrm{T}\mathrm{G}[\mathrm{m}\mathrm{g}/\mathrm{d}\mathrm{L}]\times \mathrm{F}\mathrm{P}\mathrm{G}[\mathrm{m}\mathrm{g}/\mathrm{d}\mathrm{L}]\right)}{\mathrm{2}}\mathrm{。}

1.4 结局定义

本研究的主要结局为新发AAA，其判定依据包括：根据国际疾病与相关健康问题统计分类第9版（international classification of diseases，version 9，ICD-9）和（或）第10版（ICD-10）编码的住院诊断电子记录；由AAA导致的死亡事件；以及基于人口普查与调查办公室干预和手术分类第4版（Office of Population Censuses and Surveys Classification of Interventions and Procedures，version 4，OPCS-4）的记录。死亡事件及其原因通过访问英国国家医疗服务体系（National Health Service，NHS）信息中心（涵盖英格兰和威尔士）以及NHS中央注册系统（苏格兰）获得。所有参与者自入组日期起进行随访，直至首次AAA发病、死亡、失访或2023年9月1日中的最早发生时间为止。

1.5 协变量定义

根据既往文献，本研究将一系列潜在的混杂因素作为协变量纳入分析^{[15, 22-23]}。本研究主要分析协变量年龄（岁）、性别（男/女）、种族（白种人/非白种人）、汤森剥夺指数（Townsend deprivation index，TDI）、吸烟状况（当前吸烟、既往吸烟、从不吸烟）、饮酒状况（每周饮酒次数≥3次/每周饮酒次数<3次）、规律体育锻炼（是/否）、健康饮食（是/否）、每日睡眠时长、体质量指数（body mass index，BMI）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、eGFR、HbA1c以及LDL-C均使用UK Biobank触摸屏问卷、口头访谈、身体测量和诊断记录进行评估。其中，种族依据基因型的主成分分析确定。TDI反映了社会经济地位，根据参与者的家庭邮政编码进行评估。采用了美国心脏协会指南的健康饮食评分进行健康饮食评估^[24]，使用2017年英国身体活动指南进行运动水平评估^[25]。体格检查测量参与者的体质量和身高，SBP和DBP各测量2次，取平均值用于分析。BMI由基线临床检查所测量的体质量除以身高的平方得出。临床指标均在参与者基线时根据标准程序评估。此外，本研究敏感性分析中额外使用其他协变量，包括基线降压药使用史、降糖药使用史和阿司匹林使用史。

1.6 统计学处理

在基线特征描述中，将参与者按CTI进行分组。人口学特征、生活方式因素和临床特征以中位数（四分位间距）[M（IQR）]或频数（百分比）[n（%）]进行描述。

参与者按照CTI进行四分位数分组（从低到高依次为：Q1、Q2、Q3、Q4），并以Q1组为参照组。采用Kaplan-Meier生存曲线评估不同CTI分组参与者的AAA累积发生风险，并使用Cox比例风险回归模型分析参与者的CTI与AAA发生风险之间的关联，关联强度以风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI）表示。根据协变量调整程度构建4个模型：模型1为未调整模型；模型2调整了年龄、性别、种族、TDI、教育水平、吸烟情况、饮酒情况、体育锻炼水平、睡眠时长、饮食模式；模型3进一步调整了BMI、eGFR、SBP、DBP、HbA1c、LDL-C；模型4进一步调整了基线高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史和降脂药物使用史。

本研究采用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）描述CTI与AAA发生风险间的剂量-反应关系，并检验其非线性关联。RCS使用4个结点进行分析，分别位于CTI分布的第5、35、65、和95百分位数，并以CTI的第5百分位数作为参考点（HR=1），使用RMS包的Predict函数绘制剂量-反应曲线。

为探讨潜在的效应修饰作用，本研究进一步展开亚组分析，分层因素包括年龄、性别、种族、吸烟情况、饮酒情况、体育锻炼水平、睡眠时长、饮食模式及相关临床变量和疾病病史。将CTI与各分层变量的乘性交互项分别纳入完全调整后的回归模型，并采用似然比检验评估交互作用的统计学意义（P_交互）。连续变量根据临床指南或诊断阈值进行分层，包括年龄≥60岁、BMI≥24 kg/m²、eGFR<90 mL/（min×1.73 m²）、HbA1c≥48 mmol/mol、SBP≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、DBP≥90 mmHg、LDL-C≥3.4 mmol/L，以增强结果的临床可解释性。

为验证结果的稳健性，本研究进行了敏感性分析。所有分析均使用R 4.3.1完成，设定双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结　果

2.1 基线结果

在纳入分析的315 003名参与者中，根据CTI的四分位数将其分为4个等级（Q1~Q4），每等分约78 751名。参与者的基线特征如表1所示。结果发现，在人口学与生活方式方面，CTI较高组别的参与者平均年龄更大、男性比例更高。各组在种族构成上基本一致，白种人比例均为约95%。社会经济学指标方面，TDI在各组间差异不大，但Q4组的高等教育经历比例低于Q1组。此外，CTI较高者当前吸烟比例更高，规律体育锻炼比例则较低，健康饮食评分也呈现下降趋势。在临床与代谢指标方面，随着CTI水平的上升，BMI、SBP、DBP、HbA1c及LDL-C均逐步升高，而eGFR在CTI较高组中略低。疾病史与用药情况也呈现类似趋势：CTI越高，高血压病史、糖尿病史及冠心病病史的患病率均逐步上升，降脂药物使用比例也相应增加。

2.2 累积发病率

在随访期间（中位随访时间为16.37年），共计1 343名（0.43%）参与者发生AAA，其中CTI水平较低（Q1）的参与者中，119例（0.15%）发生AAA；CTI较高（Q4）的参与者中，614例（0.78%）发生AAA。Kaplan-Meier曲线表明，随着CTI水平的升高，各组AAA的累积发病率呈现明显的梯度递增趋势（图1）。Q4组的AAA累积风险始终显著高于其他各组，而Q1组的累积发病率最低。

2.3 多变量调整的Cox比例风险回归分析

如表2所示，在未调整的模型1中，CTI每增加1个标准差（CTI的1个标准差为0.79），AAA的发病风险显著增加（HR=1.72，95% CI=1.64~1.81）。当按CTI四分位数进行分析时，与Q1组相比，Q2、Q3和Q4组的HR（95% CI）分别为2.16（1.74~2.69）、3.04（2.47~3.74）和5.33（4.38~6.49），且P_趋势<0.001。在逐步调整混杂因素后，这种正相关关系虽然有所减弱，但仍然保持统计学显著性。在完全调整了人口统计学特征、生活方式因素、临床生物标志物及基线疾病史与用药史后的模型4中，CTI每增加1个标准差，AAA发病风险仍显著增加39%（HR=1.39，95% CI=1.30~1.48）。同样，以Q1组为参照，Q2、Q3和Q4组的多变量调整HR（95% CI）分别为1.26（1.01~1.57）、1.43（1.15~1.77）和2.15（1.73~2.66）（均P_趋势<0.001）。结果表明，在经过广泛的多变量调整后，较高的CTI水平仍然是AAA发病风险的独立危险因素，且存在显著的剂量-反应关系。RCS曲线提示，CTI与AAA发病风险之间存在明显非线性关联（P_非线性=0.008，P_总体<0.001）（图2）。

2.4 亚组分析

为明确CTI与AAA发病风险关联的潜在异质性，本研究依据人口统计学特征、生活方式及临床指标进行了亚组分析。分析结果显示，CTI与AAA发病风险的正向关联在多数亚组中基本一致。进一步的交互作用分析提示，该关联在吸烟状态、HbA1c水平、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史及降脂药物使用状态分层中存在显著异质性（P_交互<0.05）。CTI相关的AAA发病风险在当前吸烟或曾经吸烟（HR=1.70，95% CI=1.55~1.85，P_交互=0.002）、HbA1c<48 mmol/mol（HR=1.63，95% CI=1.50~1.77，P_交互=0.018）、无高血压病史（HR=1.76，95% CI=1.57~1.96，P_交互=0.003）、无糖尿病病史（HR=1.65，95% CI=1.52~1.79，P_交互=0.019）、无冠心病病史（HR=1.68，95% CI=1.54~1.84，P_交互=0.004）以及未使用降脂药物（HR=1.78，95% CI=1.59~1.98，P_交互=0.001）的参与者中更为显著，而在年龄<60岁（HR=1.72，95% CI=1.46~2.02，P_交互=0.057）、BMI<24 kg/m²（HR=1.81，95% CI=1.47~2.23，P_交互=0.065）的参与者中观察到更高的效应值，但交互作用未达到统计学意义（图3）。

2.5 敏感性分析

为验证结果的稳定性，研究进行了2项敏感性分析。首先，在排除随访前2年内发生AAA的参与者后（n=314 912），CTI与AAA发病风险之间的关联依然保持稳定。在完全调整模型中，CTI每增加1个标准差，AAA发病风险相应增加37%（HR=1.37，95% CI=1.28~1.47）。按CTI四分位数分析，与Q1组相比，Q2、Q3和Q4组的多变量调整HR（95% CI）分别为1.31（1.04~1.65）、1.48（1.18~1.85）和2.20（1.76~2.75），且剂量-反应趋势显著（P_趋势<0.001）（表3）。其次，在排除基线时使用降压药、降脂药、降糖药或阿司匹林的参与者后（n=223 857），CTI与AAA发病风险的正向关联依然存在，且效应值较主分析有所升高。在完全调整模型中，CTI每增加1个标准差对应的HR为1.51（95% CI=1.35~1.68）。以Q1组为参照，Q4组的HR高达2.57（95% CI=1.82~3.62），且关联强度随CTI四分位数的升高而显著增强（P_趋势<0.001）（表4）。

3 讨　论

本研究基于UK Biobank大规模前瞻性队列数据，探讨了CTI与AAA发病风险之间的关联。主要研究结果如下：⑴ CTI水平升高与AAA发病风险增加显著相关，且二者之间呈明确的剂量-反应关系；⑵ CTI与AAA发病风险的正向关联在不同亚组中普遍存在，并在有吸烟史、HbA1c未达到糖尿病诊断阈值、无高血压、无糖尿病、无冠心病及未使用降脂药物的个体中更为明显；⑶ 多项敏感性分析进一步验证了该关联的稳健性。这些结果提示，CTI作为一个整合了炎症与IR的新型复合指标，可能是AAA的一个独立且稳健的危险标志物。

近年来，CTI作为一种新兴的复合标志物，能够同时反映机体的代谢紊乱与炎症状态。CTI的提出最早源于Ruan等^[16]在癌症患者队列中的研究，该研究发现CTI能够比单独使用CRP或TyG更有效地预测癌症患者的总生存率。随后，心血管和代谢疾病领域的研究也开始关注CRP与TyG的联合效应，多个队列研究显示，当CRP与TyG均升高时，心血管事件及代谢性疾病的风险明显增高，提示炎症-代谢复合暴露可能具有额外的预测价值^{[17, 26-29]}。这些研究结果表明，将炎症与代谢指标整合，可以更有效反映长期疾病风险。

尽管如此，CTI在血管疾病，尤其是在AAA中的研究仍然空缺。既往研究已证实，IR是AAA的重要危险因素之一，IR及高TG状态可能通过促进内皮功能障碍、氧化应激和炎症反应，加重主动脉壁重塑与结构破坏，而TyG指数是IR的有效替代指标。在以TyG指数为暴露的多项大规模前瞻性研究中均显示TyG水平越高，AAA或主动脉病变（包括动脉瘤与夹层）的风险越大^[15,30]；同时，有研究^[31]表明，血脂是AAA腔内血栓产生和发展的重要因素，说明糖脂代谢异常可能参与AAA相关病理过程。除此以外，系统性炎症在AAA发生与发展中的关键作用已被广泛证实，多项研究^[32-34]表明，CRP水平升高不仅与AAA的存在相关，还可预测瘤体的扩张速度；AAA患者瘤腔内血栓厚度与外周血同型半胱氨酸和CRP浓度具有一定关系，提示系统性炎症状态可能与AAA局部病变进展相关^[35]。现有研究^[7,36-38]表明，AAA病理生理过程主要涉及慢性炎症、氧化应激、免疫细胞浸润以及细胞外基质降解，这些机制共同导致血管平滑肌细胞凋亡和血管壁结构失稳。鉴于此，CTI作为一个同时反映代谢紊乱和系统性炎症的综合性指标，可能在一定程度上反映AAA发生发展过程中的重要病理基础。此外，CTI升高还可能反映机体持续存在的低度慢性炎症状态和代谢应激负荷，两者共同促进主动脉壁细胞外基质降解、平滑肌细胞凋亡及血管壁结构重塑，从而增加AAA发生风险。

本研究的亚组分析进一步提示，CTI与AAA发病风险之间的关联在不同人群中具有一定异质性。结果发现，CTI与AAA发病风险的关联在当前吸烟或曾经吸烟者中更为显著。吸烟是AAA最明确且最强的可干预危险因素之一，既往前瞻性研究的系统综述和Meta分析显示，与从不吸烟者相比，当前吸烟者、曾经吸烟者和任何吸烟史者的AAA发病风险均明显升高，并存在剂量-反应关系^[39]。从机制上看，吸烟可诱导氧化应激和血管壁炎症反应，促进蛋白酶活化及细胞外基质降解，而基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）活性异常被认为是AAA血管壁结构破坏和瘤体扩张的重要环节^[40]。因此，在吸烟暴露背景下，CTI所反映的代谢紊乱和系统性炎症状态可能与吸烟诱导的氧化应激、免疫炎症激活及基质降解过程产生叠加效应，从而使其与AAA发病风险之间的关联更加突出。除此以外，CTI与AAA发病风险的关联在HbA1c<48 mmol/mol、无糖尿病病史者中更为显著。该结果提示，CTI可能对尚未达到糖尿病诊断标准、但已存在亚临床IR和低度炎症状态的人群具有更敏感的风险识别价值。既往研究表明，糖尿病与AAA之间的关系较为复杂。多项流行病学研究发现，糖尿病与AAA发生和扩张风险呈反向关联，Aune等^[41]纳入16项前瞻性研究的Meta分析显示，糖尿病患者AAA发病风险相对降低；也有研究^[42]认为，这种保护性关联可能与高血糖导致的胶原交联、血管壁刚度改变及二甲双胍等降糖药物的抗炎、抗基质降解作用有关。因此，在无糖尿病或HbA1c尚未达到糖尿病诊断阈值的人群中，CTI升高可能更多反映早期代谢炎症异常，而不易受到糖尿病本身及降糖治疗等因素的影响，从而表现出更强的风险关联。研究还表明，CTI与AAA发病风险的关联在无高血压、无冠心病及未使用降脂药物者中更为明显。高血压和冠心病均属于AAA的传统危险因素或相关心血管共病，既往Meta分析^[43]显示，高血压可显著增加AAA发生风险。在已合并高血压、冠心病或接受降脂治疗的人群中，AAA发病风险可能受到血流动力学负荷、动脉粥样硬化程度、药物干预及医疗监测频率等多种因素共同影响，CTI所代表的代谢-炎症负荷对风险分层的独立贡献可能相对被削弱。相反，在未合并上述传统心血管疾病或未接受降脂治疗的个体中，CTI升高可能提示一种尚未被常规疾病诊断和用药状态捕捉到的早期病理状态，因此其风险识别价值更加突出。此外，他汀类药物除降脂外，还可能通过抑制NF-κB通路、减少趋化因子和MMP-9分泌、降低炎症反应和氧化应激等途径影响AAA进展^[44-45]。因此，在未使用降脂药物者中观察到更强的CTI-AAA关联，可能部分反映药物干预缺失状态下代谢炎症负荷对主动脉壁损伤的影响更为直接。

本研究的结果具有潜在的临床与公共卫生意义。CTI作为一个基于常规血液检测指标计算得出的简单、经济且可重复的指数，易于在临床实践中推广，或可作为AAA早期风险分层的有用工具，有助于识别出那些传统风险评估可能遗漏的高危个体。本研究发现了代谢和炎症管理在AAA一级预防中的重要性，针对CTI升高的个体，早期采取生活方式干预（如改善饮食、增加运动）以改善胰岛素敏感性和减轻炎症状态，可能对预防AAA具有积极意义。

本研究也存在若干局限性。首先，尽管本研究进行了广泛的多变量调整并实施了敏感性分析以控制反向因果偏倚，但观察性研究的设计本身无法完全排除残余混杂的可能性。其次，研究对象主要来源于UK Biobank，其参与者主要为欧洲裔白人（约95%），其遗传背景、生活环境及医疗体系均与我国人群存在显著差异。因此，本研究观察到的CTI与AAA之间的强烈关联，其效应大小乃至方向是否可直接外推至中国及其他种族人群，尚不明确。未来需要在以亚洲人群和中国本土队列为基础的研究中进行独立验证，以评估该结论的普适性。第三，UK Biobank参与者整体上比一般人群更健康，这可能会限制研究结果的外推性。第四，本研究仅分析CTI与AAA的关联，而未与其他指标进行比较，未来应补充CTI与单一指标的预测性能的比较分析。第五，由于缺失数据剔除比例较高，完整病例分析可能带来选择偏倚，AAA作为中老年人群相关疾病可能受到非AAA死亡竞争风险影响，未来将进一步采用多重插补和竞争风险模型验证结果稳健性。最后，CTI及其他协变量仅在基线时测量，未能反映其在随访期间的变化，这可能导致对关联效应的低估，而且本研究未纳入基线主动脉直径及影像学指标，因此无法进一步评估CTI与AAA形成后的扩张速度或疾病进展之间的关系。

综上，本研究使用UK Biobank数据库进行前瞻性队列分析，研究发现，较高的CTI水平与AAA的发病风险增加独立相关，且该关联呈现出显著的剂量-反应关系。CTI作为一种综合反映代谢炎症状态的新型标志物，在AAA的风险评估与早期预防中展现出潜在的临床应用价值。未来的研究应致力于在更多样化的人群中验证本研究的发现，并深入探索其背后的生物学机制。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82401853)