FTO在胃肠道恶性肿瘤发生发展中的作用机制及应用研究进展

摘要

胃肠道恶性肿瘤是世界范围内常见的恶性肿瘤，尤以胃癌（GC）及结直肠癌（CRC）多见，其发生发展分子机制复杂，至今尚不完全清楚。胃肠道恶性肿瘤治疗多采用手术为主的综合治疗，虽然已经取得了良好的治疗效果，但高复发率和低生存率依然严重影响患者的生命健康。N6-甲基腺苷甲基化（m⁶A）是m RNA中最丰富的内部修饰，在调控RNA转录后修饰和RNA的下游功能中起着重要的作用。脂肪肥胖相关蛋白（FTO）是首个被发现的m⁶A去甲基化酶，可以去除m⁶A动态可逆的修饰。在胃肠道恶性肿瘤发生发展过程中，FTO通过调节特定基因的表达，影响肿瘤细胞的增殖和转移能力；调控肿瘤相关的细胞因子和免疫相关分子的表达，影响肿瘤微环境的形成和发展；同时在放化疗后的治疗敏感性和耐药性中发挥重要作用。FTO在绝大部分类型的GC中表达上调，并提示预后不良。高表达FTO通过增强GC细胞的迁移和侵袭能力、增强对化疗的耐药性、增强肿瘤干细胞增殖分化、抑制凋亡来促进GC进展。在CRC的发生发展过程中，多数研究表明FTO在CRC组织和细胞中表达上调，高表达FTO通过促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭能力、增强对化疗药物抗性以促进肿瘤进展；此外，低表达FTO可提高CRC细胞质m RNA中的m⁶A_m水平，促进CRC肿瘤干细胞增殖分化、瘤体形成，增加耐药性，高表达FTO则抑制肿瘤干细胞增殖分化。另外，FTO也在其他消化道肿瘤如胰腺癌、食管癌中表达上调，高表达FTO促进其进展，且均提示预后不良。FTO对肝胆恶性肿瘤既有促进作用，又通过某些机制抑制其进展。随着更多的研究证明FTO在胃肠道中广泛致癌作用，FTO抑制剂及相关药物的研发也为胃肠道恶性肿瘤的治疗增添了新途径。目前已经鉴定的CS1、奥美拉唑及莫匹罗星（mupirocin）通过直接或间接抑制FTO以达到抑制CRC及GC进展方面具有显著的效果。肿瘤还可通过FTO介导的免疫机制以逃避免疫监视。因此，阻断FTO介导的免疫逃避、抑制FTO介导的免疫通路以增强免疫细胞的抗肿瘤效应也为胃肠道恶性肿瘤的治疗提供了选择。靶向调控FTO联合免疫治疗来抑制GC和CRC生长、转移和减弱耐药性，具有广阔的治疗前景。

关键词

消化系统肿瘤 / 胃肿瘤 / 结直肠肿瘤 / 甲基化 / 脂肪肥胖相关蛋白 / 综述