乌司他丁抑制TLR4/NF-κB通路介导的炎症反应改善急性胰腺炎相关肠功能障碍

摘要

背景与目的：急性胰腺炎（AP）伴发肠损伤及肠屏障功能障碍可显著恶化AP预后，目前临床上对于AP相关肠功能障碍尚无有效性治疗方案。乌司他丁（UTI）具有抑制胰蛋白酶活性和抗炎的作用，是临床治疗AP的常规用药，但UTI是否对AP相关肠损伤具有直接改善作用尚不明确。因此，本研究探讨UTI对AP相关肠功能障碍的治疗效果及可能的机制。方法：将30只大鼠随机均分为3组，分别腹腔注射PBS （对照组）、20%L-精氨酸（AP组）、20%L-精氨+UTI (UTI组)。在初次注射L-精氨酸（或PBS）后第0、24、48 h取尾静脉血，并在最后1次取血后处死大鼠取胰腺和末端回肠组织。用ELISA法检测各组大鼠血清淀粉酶、脂肪酶、肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP）和二胺氧化酶（DAO）水平；行胰腺和末端回肠组织病理学检查；用Western blot法检测末端回肠组织肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白介素6 (IL-6)、白介素1β (IL-1β)以及白介素10 (IL-10)的蛋白表达；用Western blot法及qRT-PCR法检测末端回肠组织Toll样受体4 (TLR4)、核因子κB (NF-κB)p-p65的蛋白与mRNA表达水平。结果：与对照组比较，AP组与UTI组大鼠均出现明显的AP改变（血清淀粉酶与脂肪酶升高、胰腺组织病理损伤）与AP相关肠损伤（I-FABP与DAO水平降低、回肠组织病理损伤），但UTI组的上述指标的变化均明显弱于AP组（均P<0.01）。与对照组比较，AP组与UTI组回肠组织中促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6以抗炎因子IL-10的蛋白表达水平均明显升高，但UTI组促炎因子水平明显低于AP组，IL-10水平明显高于AP组（均P<0.01）。与对照组比较，AP组与UTI组回肠组织中TLR4/NF-κB通路分子TLR4和NF-κB p-p65的蛋白和mRNA表达均明显上调，但UTI组的上调程度明显低于AP组（均P<0.01）。结论：UTI能抑制AP大鼠回肠组织TLR4/NF-κB通路活性，进而降低回肠组织促炎因子水平、提高抗炎因子水平。因此，UTI除了抗胰腺炎作用外，可能对AP相关肠功能障碍有直接改善作用。

关键词

胰腺炎 / 肠衰竭 / 乌司他丁 / 全身炎症反应综合征