基于多组学孟德尔随机化的胃癌关键血浆蛋白靶标发现与药物预测

摘要

背景与目的：胃癌是消化系统常见的高致死性恶性肿瘤，现有治疗手段疗效有限，亟须发现新的治疗靶点。本研究基于孟德尔随机化方法，整合全基因组关联研究（GWAS）与血浆蛋白定量性状位点（pQTL）数据，系统筛选并验证与胃癌发生存在因果关联的血浆蛋白，为靶向治疗提供理论依据。方法：采用双样本孟德尔随机化方法，结合胃癌GWAS与血浆pQTL数据开展因果推断，并引入外部独立数据集进行验证。通过多维度敏感性分析（包括反向因果检验、贝叶斯共定位分析及表型扫描）评估结果稳健性。基于STRING数据库构建蛋白互作网络，解析候选蛋白的通路机制，并利用DrugBank数据库预测潜在靶向药物。结果：初步识别出16种与胃癌风险明显相关的因果血浆蛋白。经外部验证和敏感性分析，ICAM2、IGF1R、LIFR和MET被确认为关键候选靶标。药物数据库提示，靶向IGF1R的dalotuzumab及可能调控ICAM2通路的efalizumab等药物具有潜在治疗价值。结论：本研究通过多组学整合的孟德尔随机化分析，系统鉴定了4种与胃癌具有稳定因果关系的血浆蛋白（ICAM2、IGF1R、LIFR和MET）。上述靶点不仅为揭示胃癌的分子病理机制提供了新视角，也为后续靶向药物的研发与个体化治疗策略的制定提供了理论支撑。

关键词

胃肿瘤 / 药物发现 / 孟德尔随机化分析