抑制JAK/STAT信号通路对肝癌细胞生物学行为的调控及机制

摘要

背景与目的：肝细胞癌（HCC）是常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率均居高不下。Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）信号通路在调控细胞增殖、凋亡及免疫应答中发挥重要作用，其持续激活与肝癌的发生发展密切相关。本研究旨在探讨JAK2抑制剂AG490与STAT3通路相关抑制剂雷帕霉素（RPM）对肝癌细胞生物学行为的影响及其分子机制。caspase-3、survivin和c-Myc的蛋白及mRNA表达；Western blot检测JAK2、STAT3及其磷酸化水平。结果：与对照组比较，AG490组、RPM组和AG490+RPM组的肝癌细胞的增殖和迁移能力均被明显抑制，细胞凋亡明显增加，其中AG490+RPM组作用最为明显（均P<0.05）。各抑制剂处理组均表现为Bax和caspase-3表达升高，Bcl-2、survivin和c-Myc表达下降，且AG490+RPM组变化幅度最大（均P<0.05）。同时，p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3比值在各抑制剂处理组均明显降低，以AG490+RPM组最低（均P<0.05）。方法：采用人肝癌细胞系HepG2，分为空白对照组、AG490组、RPM组和AG490+RPM组。通过MTT法、划痕实验和流式细胞术分别检测细胞的增殖、迁移和凋亡；利用ELISA和qRT-PCR检测Bax、Bcl-2、结论：靶向JAK/STAT通路的抑制剂能够显著抑制肝癌细胞的增殖和迁移，并诱导细胞凋亡，其机制可能与下调p-JAK2和p-STAT3水平、调控相关凋亡和增殖基因表达有关。AG490与RPM联合应用显示出更强的抗肿瘤作用，提示多靶点联合阻断JAK/STAT通路有望成为肝癌治疗的新策略。

关键词

癌,肝细胞 / Janus激酶抑制剂 / 西罗莫司 / 细胞增殖 / 细胞凋亡 / 分子靶向治疗