H3K18乳酸化通过转录激活POM121促进胰腺癌免疫逃逸的机制研究

叶轲; 朱忠成; 逯子川; 唐甜甜; 梁帅

中国普通外科杂志 ›› 2026, Vol. 35 ›› Issue (5) : 990 -1002.

叶轲, 朱忠成, 逯子川, 唐甜甜, 梁帅

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摘要

背景与目的:胰腺癌具有高度侵袭性及显著免疫抑制特征,其免疫逃逸机制尚未完全阐明。肿瘤糖酵解增强导致乳酸大量积累,可通过组蛋白乳酸化参与基因转录调控,但其在胰腺癌免疫微环境重塑中的作用及机制尚不清楚。本研究旨在探讨组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la）调控核孔膜蛋白121（POM121）表达促进胰腺癌免疫逃逸的作用及分子机制。方法:利用TCGA数据库分析乳酸脱氢酶A（LDHA）和POM121在胰腺癌中的表达及预后价值。采用Western blot检测胰腺癌细胞中泛赖氨酸乳酸化（Pan-Kla）、H3K18la及POM121表达水平;通过LDH抑制剂oxamate处理或siRNA沉默LDHA抑制乳酸生成,采用乳酸检测试剂盒、CCK-8实验和平板克隆形成实验评价细胞乳酸水平及增殖能力。构建胰腺癌细胞与CD8⁺T细胞共培养体系,采用流式细胞术检测GZMB、TNF-α和IFN-γ表达。应用ChIP-qPCR和双荧光素酶报告基因实验验证H3K18la对POM121转录活性的调控作用;通过POM121敲低及过表达实验明确其在乳酸化介导免疫调控中的作用。建立PANC02荷瘤小鼠模型验证体内效应。结果:LDHA和POM121在胰腺癌组织中均呈高表达,并与患者较差预后相关。胰腺癌细胞中Pan-Kla及H3K18la水平明显升高。oxamate处理或LDHA沉默均可降低细胞内乳酸水平及H3K18la表达,抑制胰腺癌细胞增殖,同时促进CD8⁺T细胞效应分子GZMB、TNF-α和IFN-γ表达。POM121在胰腺癌细胞中高表达,其表达受H3K18la调控。ChIP-qPCR及双荧光素酶实验表明,H3K18la富集于POM121启动子区域并增强其转录活性。敲低POM121可抑制肿瘤细胞增殖并增强CD8⁺T细胞功能;过表达POM121则可部分逆转oxamate诱导的抗肿瘤免疫效应。动物实验进一步证实,抑制乳酸生成可降低POM121表达并促进CD8⁺T细胞浸润,而POM121过表达能够削弱上述作用。结论:胰腺癌中糖酵解产生的乳酸通过促进H3K18乳酸化修饰激活POM121转录,进而抑制CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫功能并促进免疫逃逸。乳酸-H3K18la-POM121信号轴有望成为胰腺癌免疫治疗的新靶点。