基于蛋白组孟德尔随机化与共定位分析的胃癌风险相关候选蛋白研究

摘要

背景与目的：胃癌早期症状隐匿且缺乏可规模化普及的高效早筛手段，而循环血浆蛋白具备可检测与可干预潜力。研究旨在利用遗传工具系统评估血浆蛋白与胃癌风险的潜在因果关联。方法：以4 907个循环血浆蛋白的pQTL汇总统计作为暴露数据，以FinnGen R12胃癌GWAS数据作为结局，开展双样本孟德尔随机化（MR）筛查。对候选信号进一步进行基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）/依赖工具的异质性分析及贝叶斯共定位分析，以评估蛋白信号与胃癌风险信号共享因果变异的可能性。随后采用独立欧洲人群胃癌GWAS数据集进行外部验证及Meta分析。进一步结合TCGASTAD、GTEx及GEPIA2数据库，对优先候选基因的表达特征、预后价值及相关生物学过程进行验证。结果：MR筛查共获得84个与胃癌风险相关的候选蛋白，其中36个呈风险增加方向，48个呈保护方向。SMR分析进一步筛选出11个阳性蛋白。贝叶斯共定位分析显示，HGF具有最强共享因果变异支持（PP.H4=0.792）。外部GWAS验证及Meta分析进一步支持遗传预测的循环HGF水平升高与胃癌风险增加相关（OR=1.224,95%CI=1.070～1.401,P=0.003）。转录组分析显示，HGF在胃癌组织中表达升高，且高表达与较差总体生存及无病生存相关。GSEA结果提示，HGF相关基因主要富集于细胞外基质重塑、血管生成及免疫调控等生物学过程。结论：本研究构建了胃癌风险相关循环蛋白的遗传优先级图谱，并在多层次遗传证据链中优先支持HGF作为胃癌风险相关候选蛋白。相关结果为胃癌风险分层、机制研究及后续临床验证提供了新的分子线索。

关键词

胃肿瘤 / 血蛋白质类 / 孟德尔随机化分析 / 贝叶斯共定位分析

基金资助

湖南省自然科学基金资助项目（2026JJ80451）