基于多祖源孟德尔随机化分析的血液金属与胰腺癌风险因果关联研究

摘要

背景与目的：胰腺癌（PC）预后差，针对其潜在可干预危险因素的病因学证据仍较有限。血液金属参与氧化应激、代谢调控和免疫反应等多种生物学过程，但其与PC风险之间的因果关系尚不明确。本研究基于多祖源孟德尔随机化（MR）框架，系统评估42种血液金属水平与PC风险之间的潜在因果关联。方法：以东亚人群42种血液金属水平的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据作为暴露数据，在3套PC GWAS数据中开展两样本MR分析，包括2套东亚人群数据和1套欧洲人群数据。采用逆方差加权法（IVW）进行主要分析，并以MR-Egger、weighted median和weighted mode作为补充分析。进一步对42种金属在3套PC GWAS数据中的IVW效应估计进行随机效应Meta分析，并采用Bonferroni校正和Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）方法进行多重比较校正。通过异质性检验、水平多效性检验、离群值分析、留一法及Steiger方向性检验评价结果稳健性，并采用MRlap评估东亚人群暴露与结局GWAS数据潜在样本重叠对MR估计的影响。结果：血浆铁在3套PC GWAS数据中均与PC风险呈方向一致的正向关联，均达到名义统计学显著水平。随机效应Meta分析显示，遗传预测的血浆铁水平升高与PC风险增加显著相关(合并OR=1.195,95%CI=1.089～1.311,P=1.73×10^-4)，且经42项Bonferroni校正后仍具有统计学意义（校正P=0.007;FDR校正P=0.007），队列间未见显著异质性（I²=0%）。血浆铜的跨队列Meta分析达到名义统计学显著，并通过FDR校正（FDR校正P=0.042），但未通过Bonferroni校正（Bonferroni校正P=0.085）。血浆铁的敏感性分析未发现明显的定向水平多效性、工具变量异质性、离群值或单一单核苷酸多态性驱动总体效应的证据，Steiger检验支持血浆铁至PC风险的因果方向。结论：多祖源、多金属MR分析提示，遗传预测的较高血浆铁水平与PC风险增加存在潜在因果关联，且该关联在跨队列Meta分析及严格多重比较校正后仍保持稳健。结果提示铁稳态可能参与PC发生的病因学过程，为进一步开展相关机制及风险干预研究提供了遗传学线索。

关键词

胰腺肿瘤 / 血浆铁 / 铁稳态 / 跨祖源分析 / 孟德尔随机化分析