缺氧诱导的RNF24促进肝细胞癌细胞增殖和侵袭迁移的作用及机制

肖雪莲; 涂康生

中国普通外科杂志 ›› 2026, Vol. 35 ›› Issue (8) : 1620 -1631.

肖雪莲, 涂康生

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摘要

背景与目的：缺氧是肝细胞癌（HCC）肿瘤微环境的重要特征，可通过缺氧诱导因子（HIF）介导多种促肿瘤基因的表达，参与HCC进展。本研究旨在探讨环指蛋白24(RNF24)与缺氧及HIF-1α的关系，分析RNF24在HCC中的表达及预后价值，并探讨其对缺氧条件下HCC细胞恶性生物学行为的影响及可能机制。方法：基于TCGA-HCC转录组数据分析RNF24与HIF-1α的表达相关性及RNF24的临床病理意义；收集35例HCC患者癌组织及配对癌旁组织，通过免疫组织化学检测RNF24蛋白表达。采用Kaplan-Meier法及单因素和多因素Cox回归分析评估RNF24与HCC患者预后的关系。采用1%O2模拟缺氧微环境，通过HIF-1 α敲低和DMOG处理验证HIF-1 α对RNF24表达的调控作用；通过RNF24敲低、 CCK-8和Transwell实验评价RNF24对缺氧条件下HCC细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。进一步结合基因集富集分析（GSEA）、相关性分析、qRT-PCR和Western blot探讨RNF24可能参与的分子机制。结果：TCGA数据分析显示，RNF24表达与HIF-1α表达呈正相关。缺氧及DMOG处理均可上调HCC细胞中RNF24的表达，而敲低HIF-1α可显著抑制缺氧诱导的RNF24上调，提示RNF24受HIF-1α调控。RNF24在TCGA-HCC组织及HCC临床组织中的表达均高于相应癌旁组织，且其高表达与较高TNM分期、T分期及血管侵犯等恶性临床病理特征相关。Kaplan-Meier分析显示，RNF24高表达患者的总生存率和无病生存率均较差；多因素Cox回归分析显示，RNF24高表达是HCC患者不良预后的独立危险因素（HR=1.407,95%CI=1.058～1.872,P=0.019）。功能实验表明，缺氧可促进HCC细胞增殖、迁移和侵袭，敲低RNF24可明显减弱上述作用。进一步研究发现，RNF24高表达与mTOR信号通路富集相关；敲低RNF24可降低HIF-1α及其靶基因VEGFA、TWIST、MMP2和GLUT1的表达。结论：RNF24是HIF-1α依赖的缺氧响应基因，在HCC组织中高表达，其高表达与恶性临床病理特征及不良预后相关。RNF24参与缺氧诱导的HCC细胞增殖、迁移和侵袭，并可能通过促进HIF-1α及其靶基因表达发挥促肿瘤作用。RNF24可能成为HCC进展及预后评估的潜在分子标志物和治疗靶点。