横纹肌肉瘤转移机制的研究进展及干预治疗策略

Advances in metastatic mechanisms and therapeutic strategies for rhabdomyosarcoma

摘要

横纹肌肉瘤（RMS）是儿童和青少年中最常见的软组织恶性肿瘤。尽管多学科治疗下取得了一定进展，但转移性RMS患者的预后仍较差，生存率极低。该文综述了RMS的转移机制，重点探讨了相关信号通路、分子特征及肿瘤微环境的影响，并关注了RMS的靶向干预和免疫治疗，以期为临床治疗提供参考思路。

Abstract

Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most common soft tissue malignancy in children and adolescents. Despite advancements in multidisciplinary therapeutic strategies, the prognosis for patients with metastatic RMS remains poor, with survival rates still dismal. This review provides a comprehensive summary of the metastatic mechanisms of RMS, with a specific focus on the relevant signaling pathways, molecular characteristics, and the influence of the tumor microenvironment. It also highlights targeted interventions and immunotherapy in RMS, aiming to offer novel insights for clinical therapeutic strategies.

关键词

横纹肌肉瘤 / 转移机制 / 信号通路 / 肿瘤微环境

Key words

rhabdomyosarcoma / metastatic mechanisms / signaling pathways / tumor microenvironment

横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma, RMS）是儿童和青少年中最常见的软组织恶性肿瘤。目前的观点认为，RMS主要起源于未成熟的间充质干细胞或骨骼肌祖细胞，因基因突变[如配对盒基因（paired box, PAX）-叉头框蛋白O1（forkhead box O1, FOXO1）融合基因]等导致肌源性分化异常而形成恶性肿瘤^[1-2]。根据其组织学特征，RMS主要分为胚胎型横纹肌肉瘤（embryonal rhabdomyosarcoma, ERMS）和腺泡型横纹肌肉瘤（alveolar rhabdomyosarcoma, ARMS）2个亚型。ERMS多发于儿童群体，临床预后相对较好；而ARMS在青少年中更为常见，约80%患者伴有PAX3/7-FOXO1融合基因，该亚型通常表现出更强的侵袭性和转移倾向，预后较差^[3]。单细胞测序研究揭示了RMS肿瘤内部的高度异质性，可划分为5个主要细胞亚群（祖细胞、增殖细胞、分化细胞、凋亡细胞和基质细胞）。值得注意的是，PAX-FOXO1融合阴性RMS展现出类似胎儿肌肉发育特征的层级性干细胞结构，其中治疗抵抗性祖细胞与双能骨骼间充质细胞具有转录组相似性。相比之下，融合阳性RMS则表现出肿瘤特异性细胞状态（包括神经元样细胞状态），这些特征在正常肌源性发育过程中并不存在^[4]。

约30% RMS患者在诊断时即出现转移，常见的转移部位包括肺、骨髓、骨骼和淋巴结。尽管手术、放射治疗及传统化疗等治疗手段的应用提高了患者的生存率，尤其是局部疾病患者的5年生存率> 70%，然而已经转移的患者的5年生存率< 30%^[5]。这一显著的预后差异表明，针对RMS的治疗策略亟需进一步的研究和优化。近年来，随着对RMS分子机制的深入研究，研究者逐渐揭示了与RMS发生、发展和转移相关的多种分子途径和调控因子。这些发现不仅增进了对RMS生物学特性的理解，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。本文将重点探讨RMS转移的分子机制，旨在为RMS未来的治疗提供参考。

1 RMS转移相关基因及表观遗传改变

1.1　PAX-FOXO1融合基因

PAX-FOXO1融合基因是RMS中最常见的遗传异常之一，由染色体易位[如t（2；13）（q35；q14）和t（1；13）（p36；q14）]形成，产生PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。这些融合基因可通过多种作用机制影响细胞增殖、迁移及凋亡，从而促进RMS进展^[2]。尽管目前尚缺乏针对该融合蛋白的临床可用靶向药物，但近期KIM等^[6]通过筛选62 643种化合物，鉴定出P3FI-63/90能有效下调PAX3-FOXO1活性，并在体外和体内模型中抑制融合阳性RMS的生长；同时，SONG等^[7]证实多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼可通过促进PAX3-FOXO1蛋白降解，诱导RMS细胞凋亡并显著延缓肿瘤进展。这些发现为靶向PAX-FOXO1及其下游信号通路的药物开发提供了新思路，有望改善转移性/复发性RMS患者的不良预后。

1.2　MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一类小的非编码RNA，通过抑制靶基因的翻译或降解mRNA来调控基因表达。研究表明，miRNA在RMS的发生、发展和转移中发挥了重要作用。例如，WANG等^[8]研究发现，过表达miRNA-29家族可显著抑制鸟嘌呤核苷酸交换因子T表达，从而抑制细胞的迁移与侵袭能力。类似的过表达miRNA-22也能够明显抑制RMS细胞的增殖和转移，机制上可能是通过靶向抑制转化酸性卷曲螺旋蛋白1和大鼠肉瘤（rat sarcoma, RAS）相关蛋白5B表达发挥作用^[9]。因此，miRNA可能成为RMS治疗的新靶点。

1.3　DNA甲基化和组蛋白修饰

DNA甲基化和组蛋白修饰是癌症中常见的表观遗传改变。不同肿瘤亚型具有不同的甲基化特征，有助于早期疾病检测和预后准确性。研究表明，DNA甲基化模式可以区分转移性和非转移性RMS；原钙黏蛋白α4在转移性RMS中因高度甲基化而呈现低表达状态，而原钙黏蛋白α4沉默的细胞具有更高的细胞增殖率和侵袭性^[10]。组蛋白修饰（包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等）对基因表达和细胞功能具有重要影响。赖氨酸特异性去甲基化酶3A是一种组蛋白去甲基化酶，在RMS细胞中过表达，并显著促进细胞集落形成能力和跨内皮侵袭能力。进一步的敲低实验表明，赖氨酸特异性去甲基化酶3A的缺失可以抑制肿瘤生长和转移^[11]。另有研究证实，组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）在促进RMS的增殖、迁移和侵袭过程中发挥关键作用。而HDAC抑制剂的应用可有效抑制RMS细胞增殖并诱导其凋亡^[12]。多项临床研究（如NCT04299113、NCT04308330、NCT02780804）正在评估HDAC抑制剂治疗复发性/难治性儿童实体瘤（含RMS）的安全性和有效性。现有中期数据显示，在> 12岁RMS患者群体中，HDAC抑制剂莫替司他联合长春瑞滨方案展现出显著临床活性：7例可评估患者中，4例（57.1%）达到部分缓解，2例（28.6%）实现疾病稳定，整体临床获益率达85.7%（6/7）。该联合方案耐受性良好，提示其具有进一步开发潜力^[13]。

2 RMS转移相关信号通路

2.1　RAS/丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路

RAS蛋白是许多肿瘤细胞中常见的突变靶点，RAS/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase kinase, MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）信号通路的激活对于调节细胞迁移至关重要。虽然尚不清楚RAS/MEK/ERK通路是否直接影响RMS的侵袭或转移能力。SAINI等^[14]研究发现，快速发育生长因子同源蛋白2抗体的耗竭会抑制ERK通路，从而降低RMS细胞迁移，并诱导分化。CODENOTTI等^[15]研究发现，小窝蛋白1可增强RMS细胞的转移潜能，但其促转移效应可被ERK信号通路抑制剂所阻断，提示靶向RAS/MEK/ERK通路可能为转移性RMS的治疗提供新方向。然而，最新一项针对1～21岁复发/晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验结果表明，优立替尼（ERK特异性抑制剂）单药治疗并未观察到客观缓解（0/20），且6个月无进展生存期率仅为37%^[16]。

2.2　磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信号通路

蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）信号通路作为调控细胞增殖和转移的关键通路，在RMS中常发生异常激活。该通路通过Akt蛋白的磷酸化级联反应，显著促进肿瘤细胞的增殖、迁移及血管生成^[17]。在复发/难治性RMS的临床试验中，mTOR抑制剂替西罗莫司表现出显著治疗优势。美国儿童肿瘤学组（Children'S Oncology Group, COG）开展的随机Ⅱ期临床试验数据显示，对于首次复发RMS患者，替西罗莫司联合方案较贝伐单抗联合标准治疗展现出更优的疗效：治疗组客观缓解率显著提高至47%（对照组28%），6个月无事件生存率提升至69.1%（对照组54.6%）^[18]。然而，COG最新完成的随机Ⅲ期临床试验对325例中危RMS患者的研究结果（中位随访3.6年）显示，常规化疗联合替西罗莫司组（66.8%）与单纯化疗组（64.8%）的3年无事件生存率比较，差异统计学意义^[19]。这一结果提示：①Akt/mTOR通路抑制剂的疗效可能存在患者选择偏倚，需建立更精准的生物标志物筛选体系；②中危患者的肿瘤异质性可能导致治疗反应差异；③药物的最佳使用时机和联合方案仍需优化。未来研究应着重开展基于分子分型的精准治疗探索，以克服现有临床应用的局限性。

2.3　Hedgehog信号通路

异常激活的Hedgehog信号通路与RMS等恶性肿瘤的发生、发展及侵袭性表型显著相关^[20]。研究表明，Hedgehog通路关键效应分子（如胶质瘤相关癌基因同源物1）在RMS组织中表达显著上调，且与化疗耐药性相关^[21]。临床前实验证实，Hedgehog通路抑制剂（如维莫德吉）可有效抑制RMS细胞的侵袭迁移能力及体内成瘤性^[22]。然而，目前针对RMS的Hedgehog通路靶向治疗临床试验数据有限且疗效欠佳。一项纳入成人进展或转移性RMS及其他肉瘤亚型的Ⅰb/Ⅱ期临床试验评估了维莫德吉联合Notch抑制剂RO4929097的疗效，虽然联合方案表现出良好的安全性特征，但与RO4929097单药治疗相比，并未显著改善患者的临床预后^[23]。

2.4　Notch信号通路

Notch信号通路在RMS中呈现特征性激活状态。抑制Notch通路可显著降低RMS细胞的黏附、迁移及侵袭能力，该发现提示Notch通路可能成为抑制RMS转移的潜在靶点^[24]。与此相印证，LI等^[25]发现新型小分子二甲基氨基米托蒽醌可通过下调Notch信号通路关键配体表达抑制RMS生长。GOUNDER等^[23]临床试验结果表明，RO4929097单药治疗虽未达到完全缓解或部分缓解率，但表现出疾病控制作用：50.0%（17/34）患者获得疾病稳定，中位无进展生存时间为8.9周，中位总生存期为11.9个月。因此，仍需研发新型Notch拮抗剂以提高靶向特异性。

2.5　无翅型MMTV整合位点家族信号通路

无翅型MMTV整合位点家族（wingless-type MMTV integration site family, WNT）信号通路的失调可以促进肿瘤的侵袭和转移，是RMS进展的重要因素。研究显示，WNT/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路的激活与肌源性分化密切相关，WNT通路的下调则会导致肌源性分化障碍和细胞凋亡抵抗^[26]。近期的研究表明，抑制Dickkopf WNT信号通路抑制因子1可以激活WNT/β-catenin信号通路，促进肌肉特征标志物的表达，并减弱RMS细胞的存活能力^[27]。这提示WNT通路中的关键因子可能作为RMS治疗策略的新靶点。

3 肿瘤微环境与转移

3.1　免疫微环境

免疫逃逸是RMS细胞成功转移并定植于远处器官的重要机制之一。研究表明，RMS细胞可以通过多种方式逃避宿主免疫系统的识别和攻击。例如，在接受细胞毒性药物治疗后，RMS细胞中巨噬细胞迁移抑制因子的表达和分泌显著上升，这一过程通过调节肿瘤细胞的迁移能力，以及影响T细胞的增殖，进而促进了肿瘤的转移和生长^[28]。此外，RMS细胞中趋化素的缺失能使相邻单核细胞极化为免疫抑制表型，并增强一些抑制性分子[如程序性死亡受体配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）、PD-L2]的表达及促炎细胞因子的分泌，进一步形成一个支持肿瘤生长的微环境^[29]。单细胞转录组学的进展也提供了全面了解RMS微环境的机会。有研究揭示了RMS的免疫抑制特征，可能会为今后RMS的治疗策略提供新思路^[30]。表1系统梳理了近年来国内外已开展或完成的儿童RMS免疫治疗临床试验最新进展。

3.2　血管微环境

血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）作为关键调节因子，通过促进内皮细胞增殖和迁移驱动新生血管形成，从而促进肿瘤转移^[38]。因此，对VEGF及其相关信号通路的进行干预，已成为目前研究的重点方向。然而，近期一项关于转移性RMS的Ⅱ期临床试验结果显示，化疗联合贝伐单抗治疗转移性RMS在改善患者生存结局方面与常规化疗组差异并不明显^[39]。此外，锌指转录因子2（snail family transcriptional repressor 2, SNAIL2）在血管生成方面也发挥着重要作用。研究发现，SNAIL2能促进了RMS的细胞增殖、转移及肿瘤血管生成拟态的形成，而泛素特异性蛋白酶7和三结构域蛋白21可以通过促进SNAIL2降解，抑制RMS血管生成拟态的形成^[40]。SNAIL2可能作为RMS治疗的潜在靶点，开发有效的SNAIL2抑制剂或能提供新的治疗选择。

3.3　骨髓微环境

C-X-C趋化因子受体（C-X-C chemokine receptor, CXCR）-基质细胞衍生因子1α（stromal cell-derived factor 1 alpha, SDF1α）轴是RMS细胞向骨髓微环境迁移的关键信号通路。CXCR4是RMS细胞表面的一种趋化因子受体，而SDF1α是由骨髓基质细胞分泌的趋化因子。SDF1α可吸引表达CXCR4的RMS细胞向骨髓迁移。CXCR4的高表达水平与转移瘤的形成呈相关性，抑制CXCR4或阻断SDF1α可显著降低RMS细胞的迁移能力^[41]。普乐沙福是一种CXCR4抑制剂，可阻断CXCR4-SDF1α轴介导的RMS细胞迁移。使用CXCR4-SDF1α轴拮抗剂与细胞毒性药物联合治疗可能是治疗复发性/转移性RMS有希望的替代方法^[42]。

3.4　细胞外基质

细胞外基质（extracellular matrix, ECM）为细胞提供物理支撑，并参与调控细胞的生长、迁移和凋亡等生物学过程。赖氨酰氧化酶样蛋白2可通过催化ECM中胶原与弹性蛋白的交联改变其物理性质，从而促进肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭^[43]。细胞黏附分子在细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的相互作用中起关键作用，这些相互作用对细胞迁移、生长和分化至关重要。例如，整合素（如α9）的上调可增加肿瘤细胞与细胞外基质的结合，进而促进肿瘤细胞转移^[44]。靶向这一途径的治疗策略可能会为抑制转移提供新的思路。

3.5　外泌体

外泌体是由细胞释放的微小囊泡，包含多种生物活性分子，在肿瘤微环境中的信号传播中发挥重要作用。外泌体可通过增加肿瘤细胞的侵袭性、促进血管生成、参与形成免疫抑制的微环境等途径促进肿瘤的转移^[45-46]。在RMS中，外泌体通过旁分泌的信号传递机制显著增强了受体细胞的侵袭性与迁移能力。不同RMS亚型来源的外泌体在miRNA和蛋白质组分上存在较大差异，这不仅影响了肿瘤微环境的重塑，也为不同亚型在转移潜能上的差异提供了分子基础，同时也为评估不同亚型的治疗效果提供了新选择^[47]。这使得抑制外泌体分泌和载药外泌体递送系统成为RMS的潜在治疗选择，这也是当前肿瘤领域的研究热点。

4 总结与展望

深入理解RMS的转移机制为开发新型治疗策略提供了重要依据。近年来，针对PAX3-FOXO1融合基因的小分子抑制剂、表观遗传调控药物和信号通路抑制剂展现出良好前景，如P3FI-63/90能有效降解致癌融合蛋白，HDAC抑制剂莫替司他和mTOR抑制剂替西罗莫司在复发/难治性RMS患者中显示出显著的临床疗效改善。同时，免疫治疗和微环境调控药物也取得突破，有少部分难治性患者接受CAR-T细胞疗法能实现完全缓解。然而，这些治疗手段仍面临诸多挑战：靶向药物易产生耐药性；不同分子亚型对治疗反应差异显著；儿童患者对药物的特殊毒性反应也限制了临床应用。要突破这些瓶颈，需要开发更精准的治疗策略，如基于多组学分析的个体化用药方案、新型双功能靶向药物，以及优化联合治疗策略。通过基础研究与临床实践的紧密结合，有望为RMS患者带来更有效的治疗选择。

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基金资助

福建省自然科学基金项目(2023J011300)