血清Ang2、uE3、PAPP-A对子痫前期患者胎盘早剥的预测价值

Predictive value of serum Ang2, uE3, and PAPP-A for placental abruption in patients with preeclampsia

摘要

目的 探讨血清血管生成素-2（Ang2）、游离雌三醇（uE3）联合血清妊娠相关蛋白A（APAPP-A）对子痫前期患者胎盘早剥的预测价值。 方法 回顾性分析2021年12月—2023年6月西北妇女儿童医院收治的84例子痫前期孕妇作为研究组，另取同期该院孕检结果正常的84例孕妇为对照组。根据子痫前期孕妇胎盘早剥情况分为早剥组（23例）和非早剥组（61例）。检测各组血清Ang2、uE3、PAPP-A表达水平并比较患者临床资料，通过多因素一般Logistic回归模型分析影响子痫前期患者发生胎盘早剥的影响因素，并通过受试者工作特征（ROC）曲线评估Ang2、uE3、PAPP-A及其联合预测子痫前期患者发生胎盘早剥的价值。 结果 研究组收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、尿酸、白蛋白、和PAPP-A水平均高于对照组（P <0.05），Ang2、uE3水平均低于对照组（P <0.05）。早剥组SBP、尿酸、PAPP-A水平均高于对照组（P <0.05），Ang2、uE3、水平均低于对照组（P <0.05）。多因素一般Logistic回归分析结果显示：SBP升高［O^R=1.232（95% CI：1.165，1.302）］、尿酸升高［O^R=1.010（95% CI：1.006，1.014）］、Ang2降低［O^R=0.593（95% CI：0.423，0.830）］、uE3降低［O^R=0.001（95% CI：0.000，0.006）］和PAPP-A升高［O^R=0.998（95% CI：0.996，1.000）］均是子痫前期患者发生胎盘早剥的危险因素（P <0.05）。ROC曲线结果显示，Ang2、uE3、PAPP-A单独预测子痫前期孕妇发生胎盘早剥的敏感性分别为82.6%、82.6%、73.9%，特异性分别为59.0%、93.4%、78.7%，曲线下面积（AUC）分别为0.730、0.893、0.768，3者联合检测的敏感性、特异性、AUC分别为91.3%、91.8%、0.919。 结论 子痫前期合并胎盘早剥患者血清Ang2、uE3水平异常低表达，PAPP-A水平异常高表达，3者联合预测胎盘早剥的效能较高，有一定临床应用价值。

Abstract

Objective To explore the predictive value of serum angiopoietin-2 (Ang2), unconjugated estriol (uE3), and pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) for placental abruption in patients with preeclampsia. Methods A retrospective study was conducted on 84 pregnant women with preeclampsia treated in the Northwest Women's and Children's Hospital from December 2021 to June 2023. Additionally, 84 pregnant women with normal prenatal examination results were selected as the control group. Those with preeclampsia were further divided into the placental abruption group (23 cases) and the non-abruption group (61 cases). Serum levels of Ang2, uE3, and PAPP-A were measured, and these indicators and clinical characteristics of patients were compared among the groups. Multivariable logistic regression was used to analyze factors influencing placental abruption in patients with preeclampsia, and the diagnostic value of Ang2, uE3, PAPP-A and their combination for placental abruption was assessed using receiver operating characteristic (ROC) curves. Results SBP, DBP, and levels of uric acid, albumin, and PAPP-A were significantly higher in the study group compared to the control group (P < 0.05), whereas Ang2 and uE3 levels were significantly lower in the study group (P < 0.05). The placental abruption group had higher SBP and levels of uric acid and PAPP-A, but lower levels of Ang2 and uE3, compared to the non-abruption group (P < 0.05). The multivariable logistic regression analysis demonstrated that elevated SBP [O^R = 1.232 (95% CI: 1.165, 1.302) ], increased levels of uric acid [O^R = 1.010 (95% CI: 1.006, 1.014) ], decreased levels of Ang2 [O^R = 0.593 (95% CI: 0.423, 0.830) ], decreased levels of uE3 [O^R = 0.001 (95% CI: 0.000, 0.006) ], and increased levels of PAPP-A [O^R = 0.998 (95% CI: 0.996, 1.000) ] were all independent risk factors associated with the occurrence of placental abruption in patients with preeclampsia (P < 0.05). ROC curve analysis showed that the sensitivities of Ang2, uE3, and PAPP-A for predicting placental abruption in patients with preeclampsia were 82.6%, 82.6%, and 73.9%, with the specificities being 59.0%, 93.4%, and 78.7%, and areas under the curves (AUCs) being 0.730, 0.893, and 0.768. The combination of these indicators yielded a sensitivity of 91.3%, with a specificity of 91.8%, and an AUC of 0.919. Conclusion Patients with preeclampsia complicated by placental abruption exhibit abnormally low serum levels of Ang2 and uE3, and abnormally high levels of PAPP-A. The combination of these markers demonstrates high predictive efficacy for placental abruption and holds significant clinical utility.

Graphical abstract

关键词

子痫前期 / 胎盘早剥 / 血管生成素-2 / 游离雌三醇 / 血清妊娠相关蛋白A

Key words

preeclampsia / placental abruption / angiopoietin-2 / unconjugated estriol / pregnancy-associated plasma protein-A

子痫前期是妊娠期常见的并发症之一，表现为妊娠20周后持续的高血压和蛋白尿，伴有水肿、头痛、视觉模糊等症状，严重者甚至可能发展为子痫或HELLP综合征，对母婴健康构成严重威胁^[1-2]。胎盘早剥是指胎盘在分娩前从子宫壁上异常剥离，导致母体大出血和胎儿窘迫的一种急危妊娠并发症^[3]。相关研究表明，子痫前期的发生增加了胎盘早剥的风险，二者共同影响母婴预后^[4-5]。因此，对子痫前期患者进行胎盘早剥的早期诊断有助于采取及时的干预措施，降低母婴并发症的风险。血管生成素-2（Angiopoietin-2, Ang2）是一种重要的血管生成和血管重塑调节因子，其水平异常反映了血管生成和血管重塑过程的紊乱^[6]。游离雌三醇（unconjugated estriol, uE3）是雌激素的一种形式，其在妊娠期间由胎盘和胎儿共同产生，通常被用来评估胎儿的健康状况^[7]。血清妊娠相关蛋白-A（pregnancy-associated plasma protein-A, APAPP-A）是一种与胎盘发育相关的蛋白酶，通过降解胎盘中的一些抑制因子，促进胎盘细胞的增殖和迁移，从而有助于胎盘的正常形成和功能维持^[8]。基于Ang2、uE3、PAPP-A的表达变化在子痫前期患者诊断中的重要意义，本研究探讨这3种指标对子痫前期患者胎盘早剥的预测价值。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性分析2021年12月—2023年6月西北妇女儿童医院收治的84例子痫前期孕妇作为研究组，根据胎盘早剥情况分为早剥组（16例）和非早剥组（68例）。纳入标准：①符合《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》^[9]中子痫前期的诊断标准；②早剥组符合《胎盘早剥的临床诊断与处理规范（第1版）》^[10]中胎盘早剥的诊断标准；③临床资料完整；④单胎妊娠。排除标准：①遗传性或慢性胎盘异常；②有药物、酒精或物质滥用史；③慢性高血压或其他慢性疾病；④子痫前期的HELLP综合征、肾功能衰竭等严重并发症；⑤妊娠前存在精神疾病或接受精神药物治疗。另取本院同期孕检结果正常的84例孕妇为对照组。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（No：23-053）。

1.2　研究方法

1.2.1　一般资料

根据患者入院问卷调查表和病历收集患者年龄、孕前体质量指数（body mass index, BMI）、孕周、分娩史、流产史、孕检史、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）、血红蛋白（Hemoglobin, Hb）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、血细胞比容（Hematocrit, HCT）、白蛋白等相关资料。

1.2.2　检查方法

患者入院48 h内（对照组于检查当日），清晨采集空腹外周静脉血10 mL，室温静置30 min，2 000 r/min离心15 min，离心半径10 cm，取上清液，采用酶联免疫吸附试验测定Ang2、uE3和PAPP-A水平。试剂盒均由上海酶联生物科技公司提供。

1.3　统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或（%）表示，比较用χ²检验。影响因素的分析用多因素一般Logistic回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　研究组和对照组临床资料比较

研究组与对照组SBP、DBP、尿酸、白蛋白、Ang2、uE3和PAPP-A水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；研究组SBP、DBP、尿酸、白蛋白、和PAPP-A水平均高于对照组，Ang2、uE3水平均低于对照组。研究组与对照组年龄、孕前BMI、孕周、孕次、流产史、孕检史、Hb、PT和HCT水平比较，经t / χ²检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表1。

2.2　早剥组与非早剥组临床资料比较

早剥组与非早剥组SBP、尿酸、Ang2、uE3、PAPP-A水平比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；早剥组SBP、尿酸、PAPP-A水平均高于对照组，Ang2、uE3、水平均低于对照组。早剥组与非早剥组年龄、孕前BMI、孕周、孕次、DBP、白蛋白水平比较，经t 检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表2。

2.3　子痫前期患者胎盘早剥的多因素一般Logistic回归分析

以子痫前期患者是否发生胎盘早剥（否=0，是=1）为因变量，SBP、尿酸、Ang2、uE3和PAPP-A为自变量（均为实测值），进行多因素一般Logistic回归分析。结果显示：SBP升高[O^R=1.232（95% CI：1.165，1.302）]、尿酸升高[O^R=1.010（95% CI：1.006，1.014）]、Ang2降低[O^R=0.593（95% CI：0.423，0.830）]、uE3降低[O^R=0.001（95% CI：0.000，0.006）]和PAPP-A升高[O^R=0.998（95% CI：0.996，1.000）]均是子痫前期患者发生胎盘早剥的危险因素（P <0.05）。见表3。

2.4　血清Ang2、uE3和PAPP-A对子痫前期患者胎盘早剥的预测价值

ROC曲线分析，Ang2、uE3、PAPP-A单独预测子痫前期孕妇发生胎盘早剥的敏感性分别为82.6%、82.6%、73.9%，特异性分别为59.0%、93.4%、78.7%，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.730、0.893、0.768，3者联合检测的敏感性、特异性、AUC分别为91.3%、91.8%、0.919。见表4和见图1。

3 讨论

子痫前期是妊娠期常见的并发症，影响着全球范围内2%～8%的孕妇^[11]。与正常孕妇相比，子痫前期孕妇发生胎盘早剥的概率增加了1.73倍^[12]。子痫前期引起的血管病变导致血管内皮细胞的损伤和功能障碍，血管出现收缩和扩张失衡，继而影响胎盘的血液供应^[13]。胎盘组织由于缺血而变得脆弱，容易发生剥离，即胎盘早剥。患者体内的炎症反应、凝血机制紊乱和内皮细胞功能障碍也可能是胎盘早剥的重要病理生理基础^[14-16]。早期识别胎盘早剥对于降低孕妇和胎儿的风险至关重要，然而目前尚缺乏准确和客观的指标来预测其发生。这一问题的复杂性在于胎盘早剥的病理机制涉及多种因素，且其临床表现往往突然且迅速恶化。鉴于子痫前期是胎盘早剥的重要危险因素，寻找与子痫前期密切相关的血液学指标，以评估病情和预后，成为当前研究的重点。

Ang2是一种关键的血管生成和血管重塑调节因子，主要参与调节血管的生长、成熟和功能，通过影响内皮细胞的迁移、增殖和分化，调控血管的形成和重塑^[17]。UMAPATHY等^[18]认为胎盘血管网络的发育依赖于血管生成因子的调节，这些因素的失衡会导致胎盘血管发育异常。在子痫前期的病理状态下，血管生成和重塑过程受到干扰，血管内皮细胞功能出现紊乱，表现为血管通透性增加、血管张力异常和微血管损伤^[19-20]。本研究观察到子痫前期患者血清Ang2水平低于健康孕妇，且在并发胎盘早剥的患者中，Ang2水平进一步降低。这一发现提示Ang2水平的降低可能与子痫前期的血管病变和胎盘功能障碍有关。uE3在妊娠中扮演着多重重要角色，包括参与调节母体的内分泌平衡、影响胎盘的功能和发育，以及促进胎儿的生长和发育^[21-22]。胎儿生长受限或某些胎儿发育异常状况可能会导致uE3水平降低，此时监测uE3水平有助于识别胎儿生长不良或其他潜在的胎儿问题^[23]。本研究观察到子痫前期患者血清uE3水平低于健康孕妇，尤其是在并发胎盘早剥的患者中，uE3水平更低。这一发现提示uE3水平降低可能与子痫前期患者胎盘功能障碍和胎儿生长受限有关。子痫前期可能导致胎盘血流减少、胎盘缺血和胎盘功能不全，从而影响uE3的产生和分泌。PAPP-A是一种与胎盘发育密切相关的蛋白酶，参与胎盘组织的建立和扩张，以及胎盘细胞嵌入子宫内膜形成有效母胎交换界面的关键过程^[24]。PAPP-A还可能参与调节胎盘血管的形成和维护，进一步影响胎盘的血液供应和功能^[25]。本研究观察到子痫前期患者血清PAPP-A水平高于健康孕妇，并且在并发胎盘早剥的患者中PAPP-A水平进一步升高。这一发现表明PAPP-A水平升高可能反映胎盘应激状态和胎儿生长受限的风险。

多因素一般Logistic回归分析结果表明，SBP升高、尿酸升高、Ang2降低、uE3降低、PAPP-A升高是子痫前期患者发生胎盘早剥的危险因素。SBP升高是子痫前期的主要临床表现之一，反映孕妇血压调节异常^[26]。尿酸水平升高通常与肾脏功能障碍和体内的氧化应激状态有关，其水平升高可能预示着胎盘缺血和胎儿宫内生长受限^[27]。Ang2水平降低反映胎盘血管生成和重塑过程异常，可能导致滋养细胞分化和增殖受限、胎盘血管发育不良和血管痉挛，最终增加胎盘早剥的风险^[28]。uE3水平降低可能指示胎盘滋养层合成和分泌功能减退，导致胎儿胎盘单位氧合不足和营养供应不足，与胎盘早剥及胎儿宫内生长受限的风险增加密切相关^[29]。PAPP-A水平升高可能是对胎盘应激状态的反应，提示胎盘细胞在应对血管和代谢异常时的生物学改变，从而增加胎盘早剥的风险。将Ang2、uE3和PAPP-A联合使用时，其预测子痫前期患者胎盘早剥的AUC为0.919。这表明这些指标的联合检测能够提供更全面和准确的风险评估，有助于临床医生及时识别高风险患者，从而进行早期干预和适当的治疗。因此，这些生物标志物的综合分析对于改进子痫前期患者胎盘早剥的早期诊断和管理具有重要意义。

综上所述，血清Ang2、uE3和PAPP-A的联合分析有助于早期识别和干预子痫前期患者并发胎盘早剥，改善孕期管理和提高母婴预后，为临床决策提供更全面的依据。

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基金资助

陕西省自然科学基础研究计划项目(2022JM-506)