血清microRNA-377-3p、microRNA-424-5p联合阴道超声检测在子宫内膜癌诊断及预后中的临床价值

Diagnostic and prognostic value of serum microRNA-377-3p and microRNA-424-5p combined with transvaginal ultrasound in endometrial cancer

摘要

目的 探讨血清microRNA-377-3p（miR-377-3p）、microRNA-424-5p（miR-424-5p）联合三维能量多普勒超声检测在子宫内膜癌（EC）诊断及预后中的价值。 方法 选取2021年7月—2023年7月河北北方学院附属第一医院收治的169例EC患者为EC组，另取同期该院170例子宫内膜良性病变患者作为对照组。随访1年，根据预后情况将EC患者分为预后良好组（73例）和预后不良组（96例）。经阴道超声获取超声检测参数：血管形成指数（VI）、血流指数（FI）、血管形成-血流指数（VFI）；采用实时荧光定量聚合酶链反应检测血清miR-377-3p、miR-424-5p的表达；采用单因素和多因素Cox回归模型分析EC患者预后影响因素；绘制受试者工作特征曲线分析血清miR-377-3p、miR-424-5p联合超声检测参数对EC的诊断和预后预测价值。 结果 与对照组相比，EC组VI、FI、VFI升高（P 0.05），血清miR-377-3p和miR-424-5p相对表达量降低（P 0.05）；与预后良好组相比，预后不良组VI、FI、VFI升高（P 0.05），血清miR-377-3p和miR-424-5p相对表达量降低（P 0.05）；EC患者miR-377-3p和miR-424-5p相对表达量与淋巴结转移、国际妇产科联盟（FIGO）分期、组织学分级有关（P 0.05）；FIGO分期、淋巴结转移、miR-377-3p和miR-424-5p是EC患者预后的影响因素（P 0.05）；VI+FI+VFI联合血清miR-377-3p和miR-424-5p诊断EC及预测不良预后的曲线下面积分别为0.964、0.972，敏感性分别为89.7%（95% CI：0.843，0.935）、82.9%（95% CI：0.742，0.893），特异性分别为92.5%（95% CI：0.875，0.956）、97.30%（95% CI：0.908，0.992），具有较高临床诊断、预测价值（P 0.05）。 结论 miR-424-5p和miR-377-3p在EC中均表达下调，二者联合超声参数（VI、FI、VFI）在EC诊断和预后预测中展现出较高临床应用价值，有望成为EC早期诊断和预后评估的潜在生物标志物。

Abstract

Objective To explore the diagnostic and prognostic value of serum microRNA-377-3p (miR-377-3p) and microRNA-424-5p (miR-424-5p) combined with three-dimensional power Doppler ultrasound in endometrial cancer (EC). Methods From July 2021 to July 2023, 169 EC patients admitted to the First Affiliated Hospital of Hebei North University were included as the EC group, and another 170 patients with benign endometrial lesions in the same hospital were included as the control group. After 1 year of follow-up, EC patients were classified into a favorable prognosis group (73 cases) and an unfavorable prognosis group (96 cases) based on their prognosis. Transvaginal ultrasound was performed to obtain ultrasound parameters including vascularization index (VI), flow index (FI), and vascularization flow index (VFI). Real-time fluorescence quantitative PCR was used to detect serum miR-377-3p and miR-424-5p expressions. The univariable and multivariable Cox regression analyses were performed to identify prognostic factors in patients with EC. Receiver operating characteristic (ROC) curves were plotted to analyze the diagnostic and prognostic value of serum miR-377-3p and miR-424-5p combined with ultrasound parameters for EC. Results Compared with the control group, the VI, FI, and VFI were higher in the EC group (P 0.05), and the serum miR-377-3p and miR-424-5p expressions were lower in the EC group (P 0.05). Compared with the favorable prognosis group, the VI, FI, and VFI of the unfavorable prognosis group were higher (P 0.05), and the serum miR-377-3p and miR-424-5p expressions of the unfavorable prognosis group were lower (P 0.05). The relative expressions of miR-377-3p and miR-424-5p in EC patients were correlated with lymph node metastasis, FIGO stages, and histological grades (P 0.05). FIGO stages, lymph node metastasis, and miR-377-3p and miR-424-5p expressions are prognostic factors for patients with EC (P 0.05). The areas under the curves of VI + FI + VFI combined with serum miR-377-3p and miR-424-5p in diagnosing EC and predicting unfavorable prognosis were 0.964 and 0.972, with the sensitivities being 89.7% (95% CI: 0.843, 0.935) and 82.9% (95% CI: 0.742, 0.893), and the specificities being 92.5% (95% CI: 0.875, 0.956) and 97.30% (95% CI: 0.908, 0.992), respectively, indicating high clinical diagnostic and predictive value (P 0.05). Conclusion MiR-424-5p and miR-377-3p are both downregulated in EC. The combination of these two indicators with ultrasound parameters (VI, FI, VFI) demonstrates high clinical utility in EC diagnosis and prognosis prediction, showing potential as biomarkers for early diagnosis and prognostic assessment of EC.

Graphical abstract

关键词

子宫内膜癌 / microRNA-377-3p / microRNA-424-5p / 多普勒超声 / 早期诊断 / 预后

Key words

endometrial cancer / microRNA-377-3p / microRNA-424-5p / Doppler ultrasound / early diagnosis / prognosis

子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年升高，全球范围内每年有近20万例新发病例^[1]。EC分为早、中和晚期，早期EC通常经手术切除后治愈，而部分复发性早期EC和中后期EC患者通常生存率较低，因而有学者认为，准确诊断EC和预测预后对临床制订合适的治疗方案至关重要^[2]。阴道超声是目前临床排除诊断EC最具成本效益且有效的检查方法，但该方法存在局限性，如不同类型阴道超声对子宫内膜厚度≥4 mm绝经女性的诊断准确率存在差异^[3]。仅依靠影像学检查难以完全满足早期精准诊断需求，若结合相关生物学指标，则有望进一步提升EC早期诊断的准确性。然而，糖化抗原125等传统肿瘤标志物在EC诊断及预后预测中的敏感性和特异性均较差^[4]，难以满足临床需求。因此，开发新的EC血清生物标志物，并联合阴道超声共同诊断和预测预后是当前临床研究的一大热点。大量证据表明，多种microRNA（miRNA）在EC中表达失调，其可作为癌基因或肿瘤抑制因子参与EC的发生、发展^[5]。近期，有学者通过体外细胞实验发现，miR-377-3p在EC细胞中表达显著降低，其可通过竞争性结合长链非编码RNA-VPS9D1-AS1，从而解除对下游基因的抑制，进而调控细胞增殖、凋亡、侵袭及转移过程，参与EC的病理进展^[6]。另有研究显示，miR-424-5p在EC中也呈低表达，其能够通过靶向调控SPTBN2、PDIA6等关键蛋白的表达，介导包括PI3K/Akt在内的多条信号通路，最终影响EC细胞的增殖、侵袭和转移^[7]。然而，关于这两种miRNA在EC临床诊断及预后评估中的应用价值，目前报道仍较有限，故本研究通过检测EC患者血清miR-377-3p和miR-424-5p相对表达量，并与阴道超声检测参数联合诊断EC及预测患者预后，旨在为临床在诊断和制订治疗方案方面提供思路。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取2021年7月—2023年7月河北北方学院附属第一医院收治的169例EC患者为EC组，年龄40～71岁，平均（55.87±10.54）岁；平均体质量指数（23.76±3.22）kg/m²。纳入标准：①经病理组织检查确诊，符合EC相关诊断标准^[8]；②临床病历资料完整；③患者已签署书面知情同意书。排除标准：①有放疗、化疗史，使用过他莫昔芬及其他激素替代药物；②因卵巢、宫颈病变或宫内节育器引起的阴道出血；③血管性疾病；④既往其他恶性肿瘤病史及EC转移癌；⑤术后需辅助治疗，但未按规范完成辅助治疗方案。另选取同期本院170例子宫内膜良性病变（子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫肌瘤、子宫内膜炎）患者作为对照组，年龄41～71岁，平均（54.98±10.11）岁；平均体质量指数（23.43±2.91）kg/m²。两组患者年龄、体质量指数比较，经χ² /t 检验，差异均无统计学意义（P 0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准（k2021192）。

1.2　三维能量多普勒超声检查

使用美国GE公司Voluson E8超声系统进行检查。要求患者尽可能保持静止，经阴道超声Rflow立体血流成像模式获取子宫内膜病灶彩色血流后，调整采样框的大小以完全包裹子宫，扫描角度保持在100°～120°，15～20 s时间间隔内进行体积采集。利用玻璃体软件和虚拟器官计算机辅助分析对子宫内膜病变进行区域追踪并测量血流参数，包括血管形成指数（vascularization index, VI）、血流指数（flow index, FI）、血管形成-血流指数（vascularization flow index, VFI）。VI指彩色体素与总体素的比率，表示目标组织内可检测到的血管数；FI指加权颜色体素除以总颜色体素的比率，该值间接估计3D扫描期间血流强度；VFI指颜色体素与总体素的加权比，表示血管形成和血流的总和。所有超声检查由2名具有10年以上妇科超声诊断经验、并经统一规范化培训的副主任医师独立完成。随机抽取30例受检者（占总体样本量8.8%）进行一致性检验，由上述2名医师分别独立测量，间隔1周后由第1位医师重复测量。结果显示VI、FI、VFI的观察者内组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）分别为0.921、0.908、0.915，观察者间ICC分别为0.886、0.874、0.892，一致性良好。每个区域测量3次取平均值，对轮廓不清晰者增加至3～5次后取平均值。

1.3　实时荧光定量聚合酶链反应检测血清miR-377-3p和miR-424-5p的表达

采集受试者晨起空腹静脉血5 mL，1 000 r/min离心10 min。采用TRIzol试剂盒（北京天根生化科技有限公司）提取血清总RNA，随后用cDNA合成试剂盒（南京诺唯赞公司）进行逆转录，合成cDNA。以cDNA为模板，按照SYBR Green PCR试剂盒（日本TaKaRa公司）进行实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）。PCR反应条件：94 ℃预变性2 min，94 ℃变性2 s，55 ℃退火5 s，72 ℃延伸30 s，共40个循环。以U6为内参，计算miR-377-3p和miR-424-5p相对表达量，并通过2^-ΔΔCt法归一化和定量。

1.4　随访及分组

对所有入组EC患者通过门诊复查方式进行为期1年的随访，随访开始时间为患者首次入院治疗时间，随访截止日期为2024年7月31日。随访期间记录患者肿瘤复发转移及生存情况，将96例出现复发转移或死亡的患者纳入预后不良组，其余73例患者纳入预后良好组。

1.5　统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ²检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t 检验；影响因素的分析用单因素和多因素Cox回归模型；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　EC组与对照组超声参数及血清miR-377-3p、miR-424-5p相对表达量比较

对照组与EC组VI、FI、VFI、miR-377-3p和miR-424-5p相对表达量比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P 0.05）；EC组VI、FI、VFI升高，血清miR-377-3p、miR-424-5p相对表达量降低。见表2。

2.2　超声参数及血清miR-377-3p、miR-424-5p对EC的诊断价值

以对照组VI、FI、VFI及血清miR-377-3p、miR-424-5p为对照，VI、FI、VFI诊断EC的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.635、0.765、0.800。VI取截断值5.98时，敏感性为55.1%，特异性为70.0%；FI取截断值19.77时，敏感性为92.3%，特异性为52.5%；VFI取截断值5.42时，敏感性为60.3%，特异性为88.8%。血清miR-377-3p取截断值0.87时，诊断EC的AUC为0.794，敏感性为71.8%，特异性为71.2%；血清miR-424-5p取截断值0.86时，AUC为0.883，敏感性为91.0%，特异性为70.0%。进一步进行联合预测分析，将VI、FI、VFI及血清miR-377-3p、miR-424-5p纳入多因素一般Logistic回归模型拟合联合预测因子，该联合预测因子的AUC为0.964，敏感性为89.7%（95% CI：0.843，0.935），特异性为92.5%（95% CI：0.875，0.956），联合诊断效果更佳。见表3和图1。

2.3　预后良好组与预后不良组超声参数及血清miR-377-3p、miR-424-5p相对表达量比较

预后不良组与预后良好组VI、FI、VFI、miR-377-3p和miR-424-5p相对表达量比较，经t 检验，差异均有统计学意义（P 0.05）；与预后良好组相比，预后不良组患者VI、FI、VFI升高，血清miR-377-3p和miR-424-5p相对表达量降低。见表4。

2.4　血清miR-377-3p、miR-424-5p与EC患者临床病理特征的关系

以EC组miR-377-3p和miR-424-5p相对表达量均值为界限，将患者分为miR-377-3p高表达组（0.73）、低表达组（≤0.73），miR-424-5p高表达组（0.67）、低表达组（≤0.67）。不同年龄、雌激素受体（estrogen receptor, ER）表达、孕酮受体（progesterone receptor, PR）表达和分子分型患者的miR-377-3p高表达率比较，经χ²检验，差异均无统计学意义（P 0.05）。是否淋巴结转移、不同国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetricsm, FIGO）分期、组织学分级患者的miR-377-3p、miR-424-5p高表达率比较，经χ²检验，差异均有统计学意义（P 0.05）；无淋巴结转移、FIGO分期为Ⅰ、Ⅱ期和组织学分级为G2的患者miR-377-3p、miR-424-5p高表达率高。见表5。

2.5　单因素和多因素Cox回归模型分析EC患者预后不良的风险因素

以EC患者术后预后情况为因变量（预后良好= 0，预后不良=1），以年龄（连续变量）、FIGO分期（Ⅰ、Ⅱ期=0，Ⅲ、Ⅳ期=1）、淋巴结转移（否=0，是=1）、组织学分级（G1/2=0，G3=1）、ER表达（阳性=0，阴性=1）、PR表达（阳性=0，阴性=1）及血清miR-377-3p（连续变量）和miR-424-5p（连续变量）为自变量，进行单因素Cox回归分析，结果显示：FIGO分期[H^R=1.625（95% CI：1.155，2.285）]、淋巴结转移[H^R=1.237（95% CI：1.039，1.473）]、miR-377-3p [H^R=0.565（95% CI：0.365，0.875）]和miR-424-5p [H^R=0.705（95% CI：0.550，0.904）]是患者预后的影响因素（P 0.05）。将上述变量纳入多因素Cox回归分析，结果显示：FIGO分期[H^R=2.038（95% CI：1.161，3.577）]、淋巴结转移[H^R=1.802（95% CI：1.093，2.970）]、miR-377-3p [H^R=0.636（95% CI：0.454，0.891）]和miR-424-5p [H^R=0.925（95% CI：0.872，0.981）]是EC患者预后的独立影响因素（P 0.05）。见表6、7。

2.6　超声参数及血清miR-377-3p、miR-424-5p对EC患者预后的预测价值

以预后良好患者为对照，VI、FI、VFI预测EC患者预后不良的AUC分别为0.778、0.777、0.781，敏感性分别为95.1%、65.8%、61.0%，特异性分别为54.0%、78.4%、83.8%；血清miR-377-3p和miR-424-5p单独预测EC的AUC分别为0.813、0.817，敏感性分别为85.4%、80.5%，特异性分别为73.0%、81.1%。进一步进行联合预测分析，将VI、FI、VFI及血清miR-377-3p和miR-424-5p纳入多因素一般Logistic回归模型拟合联合预测因子，该联合预测因子的AUC为0.972（95% CI：0.907，0.996），敏感性为82.9%（95% CI：0.742，0.893），特异性为97.3%（95% CI：0.908，0.992），联合预测效果更佳。见图2和表8。

3 讨论

近年来，尽管全球多数地区EC的年龄标准化病死率呈下降趋势，但由于人口增长、老龄化加剧及肥胖、糖尿病等危险因素的流行，EC新发病例及相关死亡的绝对数量仍在持续上升，对女性构成了日益加重的疾病负担^[9-10]。目前，临床上缺乏有效的生物标志物用于EC的诊断和预后评估。确诊主要依赖子宫内膜活检，但该操作具有疼痛、出血、感染等风险，且成本较高、患者接受度低，不适用于大规模人群筛查；对于部分宫颈狭窄的患者，还存在取样困难的问题^[11]。在预后评估方面，现有组织学参数主观性强、可重复性不佳，传统的临床病理指标及分子分型也难以准确预测患者对治疗的反应^[12]。因此，探索新的诊断与预后评估方法及相关生物标志物，并将其整合至现有诊疗体系中，成为当前临床亟待突破的方向。

三维能量多普勒超声能够通过血流中红细胞密度、散射强度等信息定性评估子宫内膜形态与血管参数^[13]。有研究提示，该技术可用于实时监测EC肿瘤血流分布，有助于病变的定性诊断^[3]，但其具体参数与患者预后的直接关联尚缺乏系统证据。三维能量多普勒参数如VI、FI、VFI可反映肿瘤新生血管情况，随着癌组织浸润，子宫内膜血流发生改变，这些参数亦呈现相应变化，有助于鉴别不同类型子宫内膜病变。本研究显示，EC患者VI、FI、VFI均显著高于对照组，三者联合诊断及预测预后的AUC分别达到0.881与0.889，显示一定的诊断与预后评估价值。然而，其敏感性均低于80%，提示尽管三维能量多普勒参数对EC具有一定的临床参考意义，但单独应用时诊断敏感性有限。以往研究亦表明，经阴道超声虽具无创、低成本等优势，在EC早期筛查中展现出潜力，但区分EC与癌前病变的准确性仍不足^[14]。因此，寻找与EC发生、发展相关的生物标志物，并与超声检查联合应用，可能有助于提高诊断及预后判断的准确率。

miRNA作为外泌体中含量丰富且具有肿瘤特异性的非编码RNA，因其非侵入性、高稳定性等特点，在精准医学中备受关注，有望成为肿瘤筛查、诊断与监测的有效生物标志物^[15-16]。多项研究提示，miR-377-3p在宫颈癌^[17-18]、乳腺癌^[19]等妇科肿瘤中参与调控进程，但其在EC中的作用报道较少。近期一项国外研究显示，在EC中miR-377-3p表达受长链非编码RNA VPS9D1-AS1竞争性结合而抑制，且其表达水平与淋巴结转移、病理分期、FIGO分期有关^[20]。然而，其是否可作为EC诊断或预后评估的标志物尚不明确。本研究结果表明，EC患者血清miR-377-3p呈低表达，其与患者临床病理特征的关系与文献报道一致；ROC曲线分析显示，以0.87和0.88为截断值，血清miR-377-3p诊断EC及预测预后的AUC分别为0.794和0.813，提示miR-377-3p具有作为EC血清标志物的潜在价值。

另一方面，有研究显示miR-424-5p可通过调控SPTBN2、PDIA6等与EC进展密切相关的蛋白，参与EC的发生、发展，且在EC组织中低表达可抑制细胞增殖、侵袭与转移^[21-22]。本研究同样发现EC患者血清miR-424-5p相对表达量降低，且在淋巴结转移、FIGO分期Ⅲ、Ⅳ期的患者中低表达比例更高。ROC曲线分析进一步支持血清miR-424-5p与EC发生、发展密切相关。值得注意的是，在宫颈癌中，miR-424-5p与miR-377-3p均被报道可能通过PI3K/Akt/mTOR信号通路影响疾病进展^[23]。WANG等^[22]研究也提示，miR-424-5p在EC中可能通过调节PI3K/Akt通路发挥作用。PI3K/Akt通路是调控细胞生长、增殖、代谢与存活的核心信号途径之一，在多种疾病的发生、发展及治疗响应中均扮演重要角色^[24-26]。基于以上文献证据，笔者推测miR-424-5p、miR-377-3p可能通过调控PI3K/Akt等信号通路参与EC的进展，上调二者表达或许对EC治疗具有潜在意义，但这一机制尚需进一步实验验证。

为实现更高的诊断与预后评估效能，本研究进一步构建了miR-424-5p、miR-377-3p与三维能量多普勒超声参数（VI、FI、VFI）的联合模型。ROC曲线分析结果显示，该联合模型在诊断EC及预测患者预后方面表现优异，其AUC分别提升至0.964和0.972，且敏感性与特异性均维持在较高水平。这一结果显著优于任何单一指标或超声参数的组合，提示将循环miRNA生物标志物与影像学功能参数相结合，能够从分子表达与肿瘤血流特征2个维度更全面地反映疾病状态，有望成为一种更具优势的无创评估策略。

综上所述，本研究发现miR-424-5p与miR-377-3p在EC患者血清中均显著下调，二者与三维能量多普勒超声参数（VI、FI、VFI）构建的联合模型在诊断EC及预测预后方面表现出较高效能（AUC分别为0.964、0.972），且具有较好的敏感性与特异性，提示其具有作为EC辅助诊断与预后评估联合标志物的潜在临床价值。然而，本研究仍存在局限性：首先，样本量有限，基于当前数据计算的效应指标（如风险比）置信区间较宽，结论的外推需谨慎，未来需通过更大规模、多中心的前瞻性研究加以验证；其次，文中对miR-424-5p、miR-377-3p作用机制的探讨主要基于文献推论，尚未开展直接的分子实验验证，后续需结合基础研究进一步阐明其在EC中的具体调控通路与生物学功能；此外，本研究为横断面设计及短期随访，未涉及治疗前后miRNA动态变化监测及对手术、化疗、靶向治疗疗效的预测分析，后续研究可进一步开展前瞻性纵向队列研究，以探讨该联合模型在疗效动态评估与个体化治疗决策中的应用价值。

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基金资助

2023年度河北省医学科学研究课题计划(20231404)