心脏代谢性单病患者心血管健康指数与心脏代谢性共病的关系研究

Association of cardiovascular health index and cardiometabolic multimorbidity in patients with single cardiometabolic disease

摘要

目的 基于健康生活八要素（LE8），探讨心脏代谢性疾病（CMD）单病人群心血管健康指数与心脏代谢性共病（CMM）发病风险之间的关联。方法 基于英国生物银行（UKB）前瞻性队列研究，纳入20 472例参与者，根据LE8评分将其分为3组：理想组（LE8总分≥80分）、中等组（LE8总分50～<80分）和较低组（LE8总分<50分）。采用Kaplan-Meier生存曲线分析不同组别的CMM累积发病率，并通过Cox比例风险回归模型探讨不同组别与CMM发病风险的关联。结果 在中位随访时间为13.6年的观察中，共记录了新发CMM 490例。其中，较低组146例（4.46%），中等组336例（2.13%），理想组8例（0.57%）。Kaplan-Meier分析显示，较低组CMM累积发病率最高，中等组次之，理想组最低（P <0.05）。在校正年龄、性别、种族、汤森剥夺指数、学历、饮酒频率、抑郁症及CMD家族史后，Cox比例风险回归分析结果表明，与较低组相比，中等组[HR=0.438(95%CI:0.359,0.535)]和理想组[HR=0.124(95%CI:0.061,0.254)]的风险依然降低（P <0.05）。结论 在CMD单病人群中，较高的LE8评分与CMM风险降低显著相关。

Abstract

Objective To investigate the association between the cardiovascular health index based on Life's Essential 8 (LE8) and the risk of cardiometabolic multimorbidity (CMM) in individuals with single cardiometabolic disease (CMD). Methods The study, based on the UK Biobank prospective cohort, included 20,472 participants divided into three groups according to their LE8 scores: the ideal group (LE8 score ≥ 80), moderate group (50 ≤ LE8 score <80), and lower group (LE8 score < 50). Kaplan-Meier survival analysis was used to estimate the cumulative incidence of CMM across different groups, and Cox proportional hazards regression was employed to examine the association between group classification and the risk of developing CMM. Results During a median follow-up period of 13.6 years, 490 new cases of CMM were recorded. Among these, 146 cases (4.46%) were in the lower group, 336 cases (2.13%) in the moderate group, and 8 cases (0.57%) in the ideal group. Kaplan-Meier analysis indicated that the cumulative incidence of CMM was highest in the lower group, followed by the moderate group, and lowest in the ideal group (P < 0.05). After adjusting for covariates such as age, sex, ethnicity, Townsend deprivation index, education level, alcohol consumption, depression, and family history of cardiometabolic disease, Cox proportional hazards regression analysis showed that, compared with the lower group, the risk of CMM was significantly lower in the moderate group [H^R = 0.438 (95% CI: 0.359, 0.535) ] and the ideal group [H^R = 0.124 (95% CI: 0.061, 0.254) ](P < 0.05). Conclusion In participants with single CMD, increased LE8 scores are significantly correlated with a decreased risk of CMM.

Graphical abstract

关键词

心脏代谢性疾病 / 共病 / 健康生活八要素 / 英国生物银行 / Cox比例风险模型

Key words

cardiometabolic diseases / multimorbidity / life's Essential 8 / UK biobank / Cox proportional hazards models

心脏代谢性疾病（cardiometabolic disease, CMD）是一组常见的慢性非传染性疾病，包括冠心病、脑卒中、糖尿病和高血压等^[1]。随着人口老龄化加剧，以及经济、医疗水平提升，CMD患病率在全球范围内呈现逐年上升的趋势^[2]。这些疾病通常共享相似的病理机制，如慢性低度炎症、胰岛素抵抗、氧化应激及代谢紊乱等。上述复杂的病理生理机制相互作用，进一步加剧了多种疾病的共存^[3-4]。

心脏代谢性共病（cardiometabolic multimorbidity, CMM）是最常见的共病模式，指同一个体同时患有≥ 2种CMD的状态^[2,5]。与一般人群或单一CMD患者相比，CMM患者通常面临更差的疾病预后、更高的全因死亡风险及更重的医疗经济负担^[6]。如何有效预防CMD的发生及其向CMM的进展，已成为当前医疗保健系统和公共卫生领域亟待解决的重要问题。国内外多项临床指南一致指出，通过有效控制血糖、血压和血脂水平，并坚持健康的生活方式，可显著改善CMD患者的疾病预后，延长其健康预期寿命^[7]。

在此基础上，美国心脏协会于2022年7月进一步优化了心血管健康指数，提出了“健康生活八要素”（life's essential 8, LE8）^[8]。LE8包括4种健康行为（饮食、体力活动、尼古丁暴露、健康睡眠）和4种健康因素（体质量指数、血脂、血糖和血压）^[8]，为心血管疾病的预防和管理提供了科学依据。有研究发现，较高的LE8评分与心血管疾病发病率显著降低密切相关，例如与低LE8得分组相比，高LE8得分组的心血管疾病发病风险显著降低^[9]。此外，在LE8与胰岛素抵抗方面，研究发现LE8得分每增加10分，胰岛素抵抗的发生概率降低43%^[10]。上述研究表明，在无CMD的人群中，较高的LE8评分可显著降低单一CMD的发生风险。然而，对于CMD患者，良好的LE8评分是否能够预防CMM的发生，相关研究仍较为有限。因此，本研究旨在探讨LE8评分与单一CMD患者发生CMM风险之间的关联，为CMD患者的临床管理提供更加科学的依据。

1 资料与方法

1.1　研究对象

英国生物银行（UK biobank, UKB）是目前全球规模最大且数据最详尽的前瞻性队列研究之一。该研究于2006年～2010年在英国22个评估中心招募了40 ~ 69岁参与者近500 000例^[11]。研究收集了参与者的人口学特征、饮食习惯、生活方式和生殖等健康信息及遗传数据，并定期随访及复测相关信息。人体测量数据通过标准化程序采集。健康相关结局则通过国家卫生数据系统获取的电子医疗记录进行追踪。该研究获得了英国国家医疗服务体系伦理委员会的批准（伦理审批号：16/NW/0274）。本研究基于UKB研究项目（申请号：84443）。UKB的详细研究设计和数据采集方法已在此前的研究中有详细报道^[12]。

在本纵向研究中，初始纳入了502 359例参与者。排除条件：①基线评估时未患有CMD的参与者（446 808例）；②基线评估时已诊断为CMM的参与者（7 580例）；③协变量信息不完整的参与者（27 499例）。最终，共纳入了20 472例符合条件的参与者作为研究对象。

1.2　心血管健康指数

本研究采用LE8作为心血管健康指数。根据美国心脏协会提出的LE8评分方法，计算出基线时参与者饮食、体力活动、尼古丁暴露、健康睡眠、体质量指数、血脂、血糖和血压这8项指标的得分。每个健康指标的得分0～100分，最终得分为所有指标得分的平均值^[13]。得分越低表示心血管健康状况越差，得分越高则表示心血管健康状况越佳。根据最终得分，参与者被分为3组：理想组（LE8总分≥ 80分）、中等组（LE8总分50～< 80分）和较低组（LE8总分< 50分）^[13]。

1.3　结局

本研究的主要结局是CMM。在本研究中，CMM被定义为同时患有冠心病、脑卒中或糖尿病中的2或3种疾病^[5]。疾病诊断综合了UKB提供的初级保健记录、住院数据及参与者的自我报告。研究终止事件包括CMM的发生、参与者死亡、失访或研究结束（2023年9月13日），以最早发生的事件作为研究终点。本研究的参与者在基线时已患有单一CMD，CMM的发病时间定义为确诊第2种CMD的时间。

1.4　协变量

根据既往文献和相关共识，为了控制相关因素对研究结果的影响，本研究在分析中调整了人口学特征、生活方式、临床指标等协变量，相关信息均基于入组时的调查问卷。人口学特征包括年龄、性别（男性/女性）、种族（白人/非白人）、学历（高、中、低）及汤森剥夺指数。生活方式包括饮酒频率。临床指标包括抑郁症和CMD家族史（冠心病、脑卒中和糖尿病）。

1.5　统计学方法

数据分析采用R 4.4.3统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用方差分析；计数资料以频数（%）表示，比较用χ²检验；生存分析用Kaplan-Meier曲线；LE8与CMM发病风险的关联用Cox比例风险模型。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　基本特征

本研究共纳入20 472例CMD参与者。其中，男性13 024例（63.6%），女性7 448例（36.4%）；平均年龄（60.02±7.02）岁。根据LE8最终得分，参与者被分为理想组、中等组和较低组。3组性别构成、年龄、白人种族、教育水平、饮酒、冠心病家族史、脑卒中家族史、糖尿病家族史、汤森剥夺指数、抑郁症、LE8健康行为总分、LE8健康行为子项得分、LE8健康因素总分、LE8健康因素子项得分、冠心病、糖尿病和脑卒中方面比较，经χ²检验或方差分析，差异均有统计学意义（P <0.05）。见表1。

2.2　LE8与CMM发病风险

Kaplan-Meier曲线结果见图1。理想组、中等组和较低组生存曲线比较，经Log-rank χ²检验，差异有统计学意义（χ² =92.521，P =0.000）。Cox比例风险回归分析结果显示：未调整协变量时，与较低组相比，中等组[H^R = 0.456（95% CI：0.376，0.554）]和理想组[H^R = 0.117（95% CI：0.058，0.239）]CMM发病风险均降低（P <0.05）。调整了年龄、性别、种族、汤森剥夺指数、教育水平、饮酒频率，以及抑郁症和CMD家族史后（模型3），中等组[H^R = 0.438（95% CI：0.359，0.535）]和理想组[H^R = 0.124（95% CI：0.061，0.254）]的风险依然降低（P <0.05）。见表2。

在特定CMD人群中，LE8评分与CMM发病风险的关系见表3。在冠心病人群中，与较低组相比，中等组[H^R = 0.499（95% CI：0.311，0.799）]和理想组[H^R = 0.224（95% CI：0.094，0.531）]的发病风险均降低（P <0.05）。在脑卒中[H^R = 0.310（95% CI:0.170，0.566）]和糖尿病[H^R = 0.524（95% CI: 0.411，0.668）]人群中，中等组的发病风险也降低（P <0.05），而理想组差异无统计学意义（P >0.05）。见表3。

2.3　亚组分析与敏感性分析

针对年龄、性别、抑郁症及CMD家族史进行亚组分析，结果显示，LE8与CMM发病风险的关联在各亚组间交互作用无统计学意义（P >0.05）（见表4）。敏感性分析结果亦表明较高的LE8水平与较低的CMM风险相关（见表5）。

3 讨论

本研究基于UKB大型前瞻性队列，纳入了20 472例基线为单一CMD的参与者，探索了LE8与CMM发病风险之间的相关性。本研究结果显示，与较低组相比，中等组和理想组的CMM发病风险分别降低了50%和78%。这种关联在冠心病人群中同样存在。

既往有大量研究探讨了LE8评分与CMD之间的相关性。一项针对19 951例美国成年人的研究发现，LE8评分每增加10分，心血管疾病的风险可降低23%～40%^[14]。另一项包含137 794例无CMD参与者的前瞻性研究也表明，与较低LE8评分组相比，理想组的冠心病、脑卒中和心血管疾病发生风险分别降低66%、55%和64%^[15]。在糖尿病患者中，研究同样发现，随着LE8评分的提高，糖尿病肾病的发病率有所降低，与LE8评分最低三分位数相比，最高三分位数的糖尿病肾病发病风险下降23%^[16]。此外，LE8评分每增加10分，大血管疾病的发病风险降低18%，微血管并发症降低15%^[17]。这些研究充分表明，较高LE8评分对CMD的发生发展具有显著的保护作用。在此基础上，本研究聚焦于基线患单一CMD的人群，探讨较高LE8评分在该人群中对CMM发病风险的保护效应。结果显示，LE8评分的增加显著降低了CMM的发病风险。在模型3中，与较低LE8评分组相比，中等组和理想组的CMM发病风险分别下降了56%和88%。这些结果表明，较高的LE8评分不仅在健康人群中对CMD的预防具有重要作用，对于已患单一CMD的人群亦具有显著的保护效应。本研究进一步扩展了LE8评分的适用范围，强调其在CMD人群中的预防价值。

本研究还在特定CMD人群中探讨了较高LE8评分对CMM的保护作用。结果显示，仅在冠心病患者中，LE8评分具有显著保护效应：与较低组相比，理想组的CMM发病风险降低了78%。在脑卒中和糖尿病亚组中，上述关联无统计学意义。回顾数据发现，在基线人群中，理想组比例较低，仅为6.85%。进一步分组后，脑卒中人群中，理想组总例数仅为60例，随访过程中未观察到CMM患者；糖尿病人群中，理想组总例数为285例，随访过程中仅观察到1例CMM。样本量有限可能导致统计效力不足，影响了相关结果的观察。参照既往研究，达到理想LE8标准的比例普遍较低（5.2%～6.7%）^{[8-9，18-19]}。这表明上述现象具有一定的普遍性。因此需要更大的样本量才能在相关亚组人群中验证前述关联。尽管如此，本研究结果仍提示LE8在CMD（尤其是冠心病）人群中的潜在预防价值。

良好的LE8评分对CMM的保护机制尚未完全阐明，但已有研究提出了潜在的作用途径。例如体力活动通过骨骼肌收缩，促进葡萄糖摄取，从而改善胰岛素抵抗^[20]。体力活动还能降低交感神经兴奋性，预防和缓解动脉僵化^[21]；还可减少内脏脂肪累积，降低动脉粥样硬化的风险^[22]。作为LE8评分的重要组成部分，睡眠同样与心脏代谢健康密切相关。研究表明，睡眠剥夺会导致促炎性细胞因子，如IL-6和TNF-α水平升高，干扰胰岛素信号通路，降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗风险^[23-24]。此外，LE8评分对CMM的保护作用还涉内皮功能调节、心脏重塑和止血因子调控等多种机制^[25-27]。上述证据提示，LE8评分的保护效应可能是多种健康行为和临床指标通过复杂的生理与代谢途径相互影响，共同作用于心血管健康的结果。

本研究利用UKB数据库，系统性地分析了LE8评分与CMM发病风险之间的关联，为CMM的预防提供了重要的科学依据。然而，本研究也存在若干局限性。首先，LE8评分主要依赖参与者的自我报告，特别是在饮食和睡眠等主观行为方面。这可能导致信息偏倚，进而影响本研究的最终结果。其次，由于存在健康志愿者效应，本研究患病率或发病率可能低于一般人群，这可能限制研究结果的普适性。此外，本研究的队列主要由英国中老年白人群体组成，种族与年龄分布有限。不同种族在遗传背景和生活方式等方面存在显著差异，结果外推时需谨慎。又由于研究人群的平均年龄较高，本研究结果可能无法充分反映LE8评分对年轻人群心血管代谢健康的长期影响。同时，基线数据显示，冠心病、糖尿病和脑卒中的分布在不同LE8评分组之间并不均衡。这种不均衡的疾病分布的可能对研究结果的普适性产生影响，从而限制相关结论在不同人群中的应用。由于在本研究中，理想组的最终患病人群较少，特别是在脑卒中及糖尿病人群中。因此，未来尚需具有更大样本量的研究在上述人群中验证LE8与CMM之间的关联。尽管本研究已经调整了多项与CMM发病相关的协变量，但仍无法完全排除未纳入或无法观测的潜在混杂因素对研究结果的干扰。此外，本研究的LE8评分仅基于基线数据，未能反映其随时间动态变化对CMM发病风险的影响。最后，作为观察性研究，本研究仅能揭示LE8评分与CMM发病风险之间的相关性，无法确定因果关联。未来的研究应结合随机对照试验或干预性研究，以进一步验证LE8评分对CMM发病的潜在保护机制与因果关系。

综上所述，在患有单一CMD的人群中，理想的LE8与CMM风险降低显著相关，LE8评分增加可降低CMM的发病风险，这为制订CMM预防策略提供了科学依据。

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基金资助

国家重点研发计划(2022YFC2010004)

国家自然科学基金(82171579)

湖南省重点研发计划(2023SK2018)